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Tumori neuroendocrini


I tumori neuroendocrini rappresentano meno dello 0,5% di tutti i tumori maligni. In Italia, secondo i dati AIOM, si registrano ogni anno 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone, con circa 2.700 nuove diagnosi.

Cosa sono i tumori neuroendocrini?

Si tratta di patologie rare, molto diverse tra loro per localizzazione e aggressività, in genere caratterizzate da una crescita lenta, che originano dalle cellule del sistema neuroendocrino e possono colpire vari organi come intestino, pancreas, polmoni, tiroide, timo o ghiandole surrenali. Questi tumori neuroendocrini sono accomunati da alcune caratteristiche biologiche che in molti casi permettono agli specialisti di utilizzare strategie simili per la diagnosi e il trattamento. Una minoranza di tumori neuroendocrini localizzati a livello del tratto gastro-enterico-pancreatico sono costituiti da cellule tumorali poco differenziate e a rapida crescita, che possono originare da tutti i distretti, e che richiedono trattamenti differenziati rispetto alle altre forme di tumori neuroendocrini.

I tumori neuroendocrini si differenziano in funzionanti, cioè che stimolano la produzione in eccesso di sostanze ormonali responsabili di diversi sintomi, e non funzionanti, che quindi non sono esercitano questo stimolo.

Cosa sono i tumori endocrini del pancreas?

Tra i tumori neuroendocrini, quelli chiamati tumori endocrini delle isole pancreatiche (o del pancreas) rappresentano il 5-10% dei tumori del pancreas: si tratta di neoplasie che originano dagli aggregati di cellule endocrine presenti nel pancreas, dove si localizzano, ma possono insorgere anche a livello del duodeno.

Come per gli altri tumori neuroendocrini, anche i tumori endocrini pancreatici si distinguono tra “funzionanti”, più rari, e non funzionanti, più frequenti. 

I tumori endocrini pancreatici funzionanti sono:

  • Insulinoma: è il più frequente, produce un eccesso di insulina, l’ormone che regola i valori di glucosio (zucchero) nel sangue. 
  • Gastrinoma: questo tipo di tumore produce gastrina, un ormone che aumenta la produzione di acido da parte dello stomaco.
  • Glucagonoma: questo raro tipo di tumore produce il glucagone.
  • Somatostatinoma: particolarmente raro e secernente somatostatina.
  • VIPoma: causa un’aumentata produzione di peptide vasoattivo intestinale (VIP), ormone che controlla la secrezione e l’assorbimento di acqua da parte dell’intestino.

Quali sono i fattori di rischio dei tumori neuroendocrini?

Non sono ancora del tutto chiari i fattori di rischio associati all’insorgenza e sviluppo dei tumori neuroendocrini. Tuttavia, si riconosce una familiarità per la sindrome delle Neoplasie Endocrine Multiple di tipo 1 (MEN 1), una rara malattia genetica che può causare la comparsa di diversi tipi di tumori neuroendocrini quali tumore del pancreas, tumori a carico di paratiroidi e tumori dell’ipofisi, con produzione di differenti ormoni e conseguenti sindromi ormonali.

Quali sono i sintomi dei tumori neuroendocrini?

I segni e sintomi dei tumori neuroendocrini sono diversi sulla base dell’ormone prodotto dal tumore funzionante e della dimensione della massa tumorale, specie nei tumori non-funzionanti. 

I principali sintomi causati dai tumori neuroendocrini funzionanti sono: 

  • insorgenza di diabete
  • ipoglicemia (bassi livelli di glucosio nel sangue)
  • colelitiasi (calcolosi della colecisti)
  • ulcere duodenali
  • diarrea.

Nello specifico, l’Insulinoma è caratterizzato da:

  • ipoglicemia
  • senso di mancamento
  • capogiri
  • sudorazioni
  • tachicardia
  • riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.

Il gastrinoma, invece, causa ulcere gastriche e diarrea; il glucagonoma causa la comparsa di diabete e di rash cutanei; il somatostatinoma provoca diabete, calcolosi della colecisti e difficoltà a digerire i cibi grassi, il VIPoma è invece caratterizzato da diarrea profusa.

I principali sintomi causati dai tumori neuroendocrini non-funzionanti sono:

Come si diagnosticano i tumori neuroendocrini?

La scoperta di un tumore neuroendocrino avviene spesso durante l’esecuzione di accertamenti diagnostici eseguiti per altri motivi oppure a seguito di sintomi sospetti. Per confermare il sospetto diagnostico, individuare l’esatta localizzazione del tumore, le sue dimensioni e l’eventuale diffusione ad altri organi, e valutare se è chirurgicamente asportabile, sono necessari esami diagnostici di laboratorio (sulla base del sospetto clinico) e strumentali, quali:

  • Esami del sangue: possono rivelare aumentati livelli di ormoni specifici quali insulina, gastrina, glucagone, o di altre sostanze prodotte dal tumore, in particolare di cromogranina A, una proteina prodotta dai tumori endocrini in genere.
  • Tomografia Computerizzata (TC) dell’addome con tecnica trifasica: permette di acquisire immagini e informazioni accurate sulla eventuale diffusione del tumore ai linfonodi o al fegato, grazie al passaggio del mezzo di contrasto durante tre differenti fasi attraverso il fegato.
  • Risonanza magnetica (RM) dell’addome.
  • Ecoendoscopia: permette di visualizzare in modo accurato il pancreas attraverso le pareti gastriche e duodenali e prelevare piccoli campioni del tumore (ago aspirato) da analizzare, grazie a un endoscopio sottile e flessibile, a cui è applicata una piccola sonda ecografica, che attraverso la bocca arriva fino allo stomaco e al duodeno. 
  • PET-TC (Tomografia ad Emissione di Positroni con fusione TC): grazie allo sviluppo di radiofarmaci specifici per i tumori neuroendocrini, è attualmente una delle indagini fondamentali per la diagnosi e la ristadiazione di questi tumori. Sulla base del radiofarmaco utilizzato, la PET-TC si distingue in:
    • PET-TC con FGD: il radiofarmaco utilizzato si accumula nelle lesioni tumorali caratterizzate da elevato metabolismo degli zuccheri, permettendo di fornire informazioni sull’aggressività delle neoplasie.
    • PET-TC con Dopamina: utilizza un precursore di alcune sostanze secrete dai tumori neuroendocrini per identificare il metabolismo caratteristico di ciascun tipo di tumore. 
    • PET-TC con Gallio-DOTA-peptide: utilizza un radiofarmaco che, legandosi ai recettori per la somatostatina molto spesso presenti in abbondanza sulla superficie dei tumori neuroendocrini, permette lo studio dei recettori di queste neoplasie, l’identificazione e la selezione per alcuni tipi di terapie che utilizzano radiofarmaci analoghi della somatostatina.
  • Scintigrafia recettoriale: permette di individuare i tumori neuroendocrini grazie alla presenza dei recettori per la somatostatina, ma è un’indagine considerata obsoleta nei centri in cui è disponibile la PET-TC con Gallio-DOTA.
  • Biopsia: è il prelievo di tessuto tumorale da esaminare successivamente, che è indispensabile per capire se si tratti di un carcinoma neuroendocrino poco differenziato.
  • Analisi genetica per la sindrome MEN1.

Quali sono i trattamenti per i tumori neuroendocrini?

Considerata la loro eterogeneità, la terapia per i tumori neuroendocrini è spesso multidisciplinare e può comprendere varie combinazioni di trattamento. In particolare:

Chirurgia
L’asportazione chirurgica del tumore rappresenta il trattamento di prima scelta, e il più efficace. In particolare, i tumori neuroendocrini pancreatici localizzati nel pancreas e nel duodeno possono essere asportati chirurgicamente con interventi spesso meno demolitivi di quelli eseguiti in caso di carcinoma pancreatico. Tra le varie tecniche chirurgiche effettuate per l’asportazione dei tumori neuroendocrini, sulla base delle valutazioni degli specialisti, anche la laparoscopia, con un approccio mini-invasivo in grado di ridurre il dolore e la durata della degenza postoperatoria.

Trattamento oncologico

  • Terapia ormonale: sulla base dell’estensione e delle caratteristiche biologiche e istologiche della malattia, può essere proposta una terapia ormonale con iniezioni mensili di un analogo della somatostatina (octreotide o lanreotide). La terapia consente di controllare non solo i sintomi ma anche l’evolutività della malattia permettendo la sua cronicizzazione.
  • Chemioterapia: il trattamento chemioterapico citotossico può essere utilizzato nelle forme di malattia avanzata di basso grado non rispondente all’ormonoterapia o nelle forme istologiche più aggressive in forma orale e/o endovenosa. 
  • Una valida alternativa approvata negli ultimi 10 anni è rappresentata dalla target therapy (Everolimus o Sunitinib), terapie biologiche che agiscono su un bersaglio molecolare espresso dal tumore. 

Radioterapia

Terapia radiometabolica o radiorecettoriale
Data l’alta densità di recettori per la somatostatina presenti sulla superficie dei tumori neuroendocrini, la terapia radiorecettoriale sfrutta l’azione di un farmaco analogo alla somatostatina – e quindi con un’abbondante presenza di recettori affini sulle cellule tumorali -, che marcato da una porzione radioattiva (ittrio o lutezio) è in grado di riconoscere il proprio “bersaglio” grazie al legame dell’analogo della somatostatina ai recettori presenti sulle neoplasie. Iniettato per via endovenosa, il radiofarmaco è in grado di agire in modo mirato nei confronti di quelle cellule tumorali a cui il radiofarmaco si è legato.