Attraverso un approccio integrato che mette in dialogo l’attività di laboratorio con gli studi clinici, la Ricerca del Cancer Center di Humanitas sta contribuendo alla rivoluzione delle cure disponibili per i pazienti con malattie ematologiche, in un’ottica di medicina personalizzata.
Le terapie per i tumori del sangue hanno subito una vera e propria rivoluzione negli ultimi vent’anni: se alla fine degli anni Novanta guariva appena il 30% delle persone colpite da un tumore del sangue – indipendentemente dal tipo – oggi a guarire sono oltre il 70% dei pazienti. Alcuni tipi di tumore sono passati da essere altamente letali a innocui, attraverso un processo di “cronicizzazione”: l’aspettativa di vita per questi pazienti è comparabile a quella di una persona senza tumore. Una dimostrazione concreta e quotidiana del valore della Ricerca scientifica, che nel giro di pochi decenni è in grado di cambiare la vita a milioni di persone.
Humanitas contribuisce quotidianamente all’innovazione nelle terapie in campo ematologico grazie alla partecipazione del suo Cancer Center a numerosi studi clinici internazionali di fase I – quelli più di frontiera – e agli studi di fase II e III – condotti su ampi gruppi di pazienti e con farmaci la cui sicurezza ed efficacia è già stata dimostrata da studi precedenti. Humanitas è stato il primo centro italiano a ottenere il nuovo accreditamento da parte di AIFA per condurre studi clinici di fase precoce e ha creato una Clinical Trial Unit, ovvero un’Unità con personale e spazi completamente dedicata alla conduzione di sperimentazioni cliniche innovative. A questo impegno nella Ricerca clinica, che ha una ricaduta immediata per i pazienti garantendo l’accesso alle migliori terapie attualmente in fase di sviluppo, si affianca l’attività di Ricerca di base e traslazionale condotta dai laboratori dell’Istituto, anche in collaborazione con il Centro di Intelligenza Artificiale di Humanitas, che punta ad applicare innovativi algoritmi per potenziare la nostra capacità di scegliere il trattamento migliore per ogni paziente (medicina personalizzata), particolatamente utili per i tumori del sangue più rari.
“Oggi possiamo dire che non c’è tumore del sangue che non abbia avuto un sostanziale miglioramento delle terapie negli ultimi dieci anni. In campo ematologico l’immunoterapia, dalle CAR-T agli anticorpi monoclonali fino all’ultima frontiera degli anticorpi bi-specifici, ha avuto un impatto ancora più sostanziale che nei tumori solidi – afferma il professor Armando Santoro, Direttore del Cancer Center di Humanitas e responsabile dell’Unità di Oncologia e di Ematologia –. Credo che mai prima nella storia della medicina si sia visto un così rapido progresso su così tante patologie diverse. Quando si parla di innovazione clinica in ematologia, usare il termine ‘rivoluzione’ non è affatto un’esagerazione”.
Linfomi, mielomi e leucemie: terapie sempre più mirate
I linfomi sono tumori del sangue che originano da una crescita incontrollata di alcune cellule del sistema immunitario – i linfociti o i loro precursori – che solitamente proteggono il nostro organismo proprio dai tumori o da infezioni batteriche e virali. Queste cellule fuori controllo si accumulano nei linfonodi o in altri organi dando origine ai linfomi, che possono essere di diversi tipi. I mielomi sono invece tumori del sangue che si originano nel midollo osseo, a partire dalle plasmacellule, un tipo di linfociti deputati alla produzione degli anticorpi.
“Si tratta di due patologie molto diverse, che hanno però in comune una cosa: il modo in cui la Ricerca scientifica degli ultimi vent’anni è stata in grado di riscrivere la nostra capacità di cura – afferma il professor Carmelo Carlo-Stella, responsabile Linfomi e Mieloma del Cancer Center di Humanitas –. Nella cura dei linfomi le principali novità sono legate all’immunoterapia: gli inibitori dei check-point immunitari da un lato, e dall’altro farmaci ancora più innovativi, come gli anticorpi bi-specifici, ovvero farmaci che agiscono legandosi non a uno ma a due target terapeutici, che ne potenziano l’azione. Humanitas è stata coinvolta ed è tutt’ora coinvolta in queste sperimentazioni, essendo uno tra i centri che ha contribuito a portare in clinica i primi bi-specifici e tra i pochi in Italia ad avere attive sperimentazioni per il loro uso in prima o in seconda linea per diversi mielomi e linfomi”.
I risultati di questo sforzo collettivo e internazionale sono concreti. Un esempio lampante è il linfoma di Hodgkin: fino a pochi anni fa la Medicina non aveva possibilità da offrire ai pazienti – circa uno su cinque – con linfomi refrattari alla chemioterapia; oggi, grazie alle nuove immunoterapie, la stragrande maggioranza di questi pazienti guarisce in modo definitivo. Anche la cura del mieloma multiplo è stata rivoluzionata, in questo caso non solo dall’arrivo delle immunoterapie, ma anche da farmaci mirati, come l’anticorpo monoclonale che riconosce il recettore CD38, altamente espresso dalle plasmacellule malate: grazie a questo farmaco è possibile tenere la malattia sotto controllo, rendendola di fatto più innocua e cronica.
Un discorso analogo si può fare nel caso delle leucemie, tumori che originano dalle cellule staminali del midollo osseo che producono tutte le cellule del sangue (ovvero i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine). Anche in queste patologie la Ricerca condotta nel Cancer Center di Humanitas si distingue per il suo impegno a 360 gradi, dalla Ricerca di base e traslazionale sullo studio dei fattori di rischio e dei meccanismi molecolari delle malattie, fino alla sperimentazione clinica di farmaci innovativi. E anche in questo caso, come nei mielomi e nei linfomi, l’impegno nella Ricerca degli ultimi vent’anni ha dato straordinari risultati.
“Basti pensare ad esempio che a metà degli anni novanta la leucemia acuta promielocitica era la forma di tumore del sangue con il tasso di mortalità più alto. Ora una persona con questa patologia, grazie ai farmaci innovativi a disposizione (terapie mirate che hanno eliminato l’uso della chemioterapia), ha una probabilità di cura definitiva maggiore del 95%, e può quindi avere la stessa aspettativa di vita di una persona sana. Un altro esempio è rappresentato dall’introduzione degli anticorpi bi-specifici che hanno rivoluzionato il trattamento della leucemia acuta linfoblastica, un’altra forma di leucemia insidiosa ed aggressiva – osserva il professor Matteo Della Porta, responsabile Leucemie e Mielodisplasie di Humanitas Cancer Center –. Infine è molto importante sottolineare che gli avanzamenti tecnologici e la disponibilità di nuovi farmaci consentono oggi di trattare efficacemente anche i pazienti più anziani”.
La frontiera delle terapie cellulari: dal trapianto alle CAR-T
A potenziare la nostra capacità di cura, accanto ai nuovi farmaci a base di anticorpi appena citati ed efficaci in tutte e tre le aree patologiche – mielomi, linfomi e leucemie – ci sono le terapie cellulari: dalle più antiche, come il trapianto di midollo (che viene però continuamente affinato da nuovi protocolli sempre più accessibili e sicuri) alle più moderne, come le CAR-T, che si basano sull’ingegnerizzazione genetica dei globuli bianchi del paziente per renderli più efficaci nel riconoscere e sconfiggere le cellule tumorali. In Humanitas esiste un’unità dedicata.
“L’impiego di CAR-T, così come di tutte le terapie cellulari, richiede grande esperienza, anche per gestire al meglio gli eventuali effetti collaterali. In Humanitas questa esperienza si unisce alla partecipazione a numerosi studi clinici che prevedono la somministrazione di CAR-T per indicazioni solitamente orfane: come il mieloma multiplo in prima linea; il linfoma in prima linea, con un nuovo protocollo innovativo che richiede solo 10 giorni di lavorazione tra il prelievo dei linfociti dal paziente e la loro infusione; o ancora per la leucemia linfoblastica acuta come seconda linea di trattamento – spiega la dottoressa Stefania Bramanti, responsabile CAR-T e Trapianti presso il Cancer Center di Humanitas –. L’obiettivo di questi studi è, da un lato, quello di testare le CAR-T in fasi precoci di malattia invece che come soluzioni di ultima linea e dall’altro quello di sperimentare le nuove CAR-T allogeniche e a doppio target, in grado cioè di riconoscere due recettori tumorali invece che uno solo, riducendo così il rischio di recidiva”.
Big Data e medicina personalizzata per le malattie rare del sangue
La sfida della cura alle malattie del sangue è resa complessa anche dal fatto che ci troviamo spesso di fronte a patologie eterogene dal punto di vista biologico, ovvero diverse da paziente a paziente. Possiamo vincere questa sfida solo sviluppando approcci personalizzati. Soprattutto nelle leucemie c’è una grande diversità da paziente a paziente. Studiare in modo approfondito le caratteristiche genomiche della malattia nel singolo paziente e associare su questa base un approccio terapeutico mirato (ovvero applicare quella che oggi si chiama medicina personalizzata) fa la differenza nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti.
In questo contesto, Humanitas è stato il primo ospedale a dotarsi di un centro per lo studio della predisposizione genetica alle leucemie acute e croniche. L’identificazione di una mutazione ereditaria associata a predisposizione leucemica, per quanto rara, ha impatto sul percorso terapeutico del paziente.
Nelle persone di età più avanzata, la Ricerca sulle terapie personalizzate condotta in Humanitas si concentra sulle sindromi mielodisplastiche, un gruppo eterogeneo di malattie delle cellule staminali che si esprime con anemia (carenza di globuli rossi) e che possono evolvere, in alcuni casi, in vere e proprie leucemie. Il gruppo del Prof. Della Porta, oltre ad aver dimostrato l’efficacia di un nuovo farmaco (luspatercept) nel trattamento dell’anemia severa in questi pazienti, sta sviluppando degli algoritmi di Intelligenza Artificiale – in collaborazione con l’AI Center di Humanitas e il Politecnico di Milano – in grado di predire precocemente il rischio di evoluzione leucemica e determinare il tempo ottimale per l’intervento terapeutico.
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