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Così i macrofagi cadono nella trappola del tumore

“Ho pensato subito che mi sarei dedicato alla ricerca, già durante gli anni di studio. Questa passione nasce dalla voglia di poter svolgere un’attività che sia gratificante dal punto di vista umano e da quello intellettuale, dal desiderio di poter dare il proprio contributo alla scienza medica”.
Laureato in biologia, il dott. Antonio Sica è entrato all’Istituto Mario Negri, nel gruppo del prof. Alberto Mantovani. Qui si è specializzato in ricerche farmacologiche, nel campo dell’immunologia, occupandosi in modo particolare di monociti e macrofagi, tra le cellule più importanti della risposta infiammatoria.
Successivamente ha trascorso cinque anni al National Cancer Institute di Frederick, in Maryland (Usa), studiando i meccanismi molecolari che, nel nucleo della cellula, guidano la trascrizione dei geni.
Rientrato in Italia, sempre al Mario Negri, ha applicato le conoscenze maturate nel campo della genetica allo studio delle strategie utilizzate dai tumori per “riprogrammare” i macrofagi e farli agire a loro vantaggio. Attualmente è alla guida del Laboratorio di Immunologia Molecolare di Humanitas.

Quando il tumore “riprogramma” i nostri meccanismi di difesa
I macrofagi sono cellule della linea di difesa primaria dell’organismo, detta immunità “innata”, e sono in grado di attivare le loro funzioni di sorveglianza anche in risposta a nuovi segnali di pericolo (per esempio, infezioni, tumori), mai visti precedenza. In ciò si distinguono dalle cellule dell’immunità “specifica” (per esempio, linfociti T e B) che attivano efficacemente le loro risposte contro un determinato antigene, in seguito ad un precedente incontro col lo stesso. Ciò viene brillantemente sfruttato in clinica con la vaccinazione, che istruisce l’immunità specifica a riconoscere un determinato antigene e la rende pronta ad intervenire al presentarsi dell’eventuale pericolo (per esempio, agente infettivo che esprime l’antigene).
Questi due compartimenti dell’immunità cooperano fra di loro per sviluppare una risposta immune efficace. Ad esempio, in presenza di pericolo i macrofagi lavorano per promuovere l’immunità specifica, richiamando e attivando i linfociti. Alcune delle loro funzioni principali sono la produzione di molecole infiammatorie e quella di fagocitare eventuali microrganismi, al fine di digerirli e di eliminarli. Una volta fagocitato l’elemento estraneo, “illustrano” le caratteristiche del nemico ai linfociti, attraverso alcuni segnali specifici, consentendo lo sviluppo di una reazione immunitaria “su misura” e più efficace. Purtroppo questo dialogo essenziale viene alterato dai tumori. Infatti, sappiamo che i macrofagi vengono attirati nel tessuto tumorale e “riprogrammati”, con il risultato di venire disarmati delle loro funzioni antitumorali e dirottati a contribuire alla crescita e diffusione delle cellule malate.

“Quando un macrofago entra all’interno di un tumore”, spiega il dott. Sica, responsabile del Laboratorio di Immunologia Molecolare di Humanitas sotto la Direzione Scientifica del prof. Alberto Mantovai, “perde le sue funzioni ‘killer’ e la capacità di attivare la risposta antitumorale specifica. Acquisisce invece una serie di funzioni che favoriscono pericolosamente lo sviluppo delle cellule maligne. Le aiuta a crescere, contribuisce alla vascolarizzazione dell’area, favorisce la formazione delle metastasi e la loro diffusione in altri distretti del corpo”.
Il tumore ottiene quindi un doppio vantaggio: riduce le nostre difese e le corrompe a suo favore. I ricercatori sono convinti che comprendere a fondo i meccanismi che presiedono a questi fenomeni, potrebbe offrire una nuova serie di strumenti terapeutici mirati. “In sostanza il tumore modifica a suo favore il programma genico dei macrofagi, contenuto nel suo DNA. Per fare ciò, nel ‘microambiente tumorale’ vengono attivati una serie di circuiti molecolari e meccanismi che sfruttano la ‘plasticità funzionale dei macrofagi’, che sono cellule in grado di esprimere diverse funzioni in risposta a differenti stimoli. È quindi il microambiente tumorale che decide e dirige le funzioni di queste cellule a suo favore. Ciò avviene agendo su una determinata famiglia di complessi proteici nucleari, i fattori trascrizionali, che sono dei veri interruttori molecolari in grado di spegnere o accendere le funzioni della cellula”.
Il dott. Sica e i suoi colleghi hanno identificato e studiato i fattori trascrizionali nei macrofagi del tumore.
“Abbiamo osservato che questi interruttori molecolari nel ‘macrofago associato a tumore’ sono funzionalmente alterati. Ciò suggerisce che l’intero, o una parte importante, del programma genico dei ‘macrofagi associati a tumore’ sia sotto il controllo del microambiente tumorale. Sappiamo inoltre che sono proprio queste differenze a determinare il comportamento anomalo di queste cellule”. Successivamente è stato chiarito anche con quale meccanismo il tumore ottiene questo risultato.

Di Carlo Falciola

La seconda parte dell’articolo sul dott. Sica verrà pubblicata mercoledì 2 maggio

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