“I progressi nell’esplorazione genetica” è il titolo dell’intervento della dottoressa Monica Zuradelli, specialista in Oncologia Medica ed Ematologia in Humanitas, in occasione di Mamazone 2018, l’ottava edizione di “Paziente diplomata”, una giornata dedicata alle donne con e senza tumore al seno, organizzata da Humanitas lo scorso 13 ottobre.

Il counseling genetico è uno degli aspetti dell’attività clinica e di ricerca di Humanitas.

Come ha spiegato la dottoressa Zuradelli: “Il tumore al seno e quello all’ovaio possono essere accomunati dal punto di vista genetico. I tumori della mammella sono i tumori femminili più frequenti nella popolazione; circa 10 donne su 100 si ammalano nel corso della vita di questa malattia che rappresenta circa il 30% delle neoplasie che colpiscono le donne. Il tumore dell’ovaio è invece molto meno frequente (1-2 donne su 100 nel corso della vita)”.

Una malattia multifattoriale

“Il tumore alla mammella è una malattia multifattoriale: vi sono infatti diversi fattori che con componenti diversi facilitano la formazione della malattia. Ci sono fattori di rischio che conosciamo bene: aver avuto lesioni mammarie premaligne (iperplasia atipica per esempio), esposizione alle radiazioni, abuso di alcol, sedentarietà e obesità, vari aspetti endocrinologici (come età precoce al menarca, età avanzata alla menopausa, non aver avuto figli o età avanzata alla prima gravidanza), età che avanza, storia familiare di tumore alla mammella e/o all’ovaio.

Se prendiamo 100 casi di tumori alla mammella sappiamo a priori che circa il 68% di questi tumori possono essere definiti sporadici, ovvero attribuibili a diversi fattori di rischio. Il 25% sono invece definibili familiari, perché se costruiamo l’albero genealogico della paziente vediamo che nel corso delle generazioni alcuni casi si sono già verificati. Infine abbiamo una quota minore, anche se non trascurabile (7%), che definiamo ereditaria dove abbiamo il forte sospetto che ci sia una predisposizione genetica: se costruiamo l’albero genealogico della paziente vediamo che nel corso delle generazioni ci sono stati tanti casi di tumore, imparentati in genere in primo o secondo grado e con caratteristiche sospette, come l’insorgenza precoce di malattia.

Nel tumore dell’ovaio invece la separazione tra casi sporadici e casi ereditari è molto più netta: il 90% sono casi sporadici, il resto ha base ereditaria”, ha precisato la dottoressa Zuradelli.

Il test genetico

“Se sottoponessimo tutte le donne con sospetta predisposizione ereditaria (7%) ai comuni test genetici che abbiamo a disposizione per andare a vedere se esiste un fattore ereditario, probabilmente ci troveremmo di fronte a una situazione di questo genere: nella maggioranza dei casi avremmo un risultato negativo”, dove per negativo intendiamo “assenza di mutazioni”; un risultato di questo tipo indica che non sono state trovate mutazioni nei geni che attualmente conosciamo, ma non esclude che in realtà una predisposizione genetica nella paziente ci sia e sia presente in un gene che tuttora non conosciamo e quindi non possiamo individuare e studiare. Avremmo poi circa un 25% dei test che risulta positivo per mutazione, in genere nei geni BRCA1 e BRCA2, che riconosciamo come i maggiori responsabili dell’ereditarietà della mammella e dell’ovaio. Vi sarebbe infine una quota minore (3%) attribuibile alla presenza di mutazioni in geni a minor frequenza, come TP53, PTEN e Palb2”, ha continuato la specialista.

I geni BRCA1 e BRCA2

“I geni BRCA1 e BRCA2 sono stati per la prima volta segnalati nella letteratura scientifica circa vent’anni fa, a metà degli anni Novanta. Ognuno di noi ne ha due copie e si trovano rispettivamente sui cromosomi 17 e 13. Sono definiti oncosoppressori in quanto capaci di inibire l’insorgenza di un tumore perché nel corso della replicazione cellulare sono capaci di identificare rotture o errori di trascrizione a livello del DNA. Quando si accorgono che qualcosa non va, attivano una serie di meccanismi molecolari nella cellula che portano alla riparazione del danno del DNA e alla ripresa del regolare processo di proliferazione cellulare. Se vi sono mutazioni nei due geni, questi possono perdere la capacità di controllo della crescita cellulare e consentire così una proliferazione sregolata”, ha spiegato la dottoressa Zuradelli.

Come identificare e gestire le pazienti a rischio genetico?

Per prima cosa si effettua una consulenza oncogenetica: si tratta di un colloquio in cui la paziente riporta ai medici la propria storia e la storia della sua famiglia al fine di costruire l’albero genealogico e definire la ricorrenza e l’andamento della malattia nei familiari affetti.

Sulla base dei dati forniti si stabilisce quindi se la paziente è candidabile al test genetico e in questo caso si forniscono informazioni utili per comprendere il significato del test, il rischio di sviluppare una malattia e per attuare le corrette misure di prevenzione.

Il significato del test genetico è duplice: ha un valore personale, ovvero la paziente lo fa in primis per se stessa, per capire se la sua malattia è ereditaria, se è più a rischio di svilupparne una nuova e per valutare come seguirla meglio nel tempo con indicazioni diagnostico-terapeutiche specifiche; ha poi un valore per il nucleo familiare, infatti se la paziente è portatrice di una mutazione patogenetica c’è il 50% di probabilità che anche i suoi parenti di primo grado abbiano la stessa mutazione e possano averla trasmessa a loro volta. Fare il test anche nei familiari consente quindi di capire chi è a rischio.

I possibili risultati del test

“Il test genetico è un test su sangue i cui esiti possibili sono tre: positivo (si trova una mutazione patogenetica e dunque la paziente è più a rischio per tumore della mammella o dell’ovaio), non informativo (non troviamo nessuna mutazione), variante a significato sconosciuto (troviamo una mutazione ma non sappiamo bene interpretarla tramite i dati che abbiamo oggi a disposizione della letteratura scientifica e dalla ricerca). In quest’ultimo caso la paziente viene invitata a ricontattare i medici di riferimento periodicamente per una nuova valutazione, perché magari con il passare del tempo grazie alla Ricerca sarà possibile dare un’interpretazione clinica a quella variante. In tutti i casi vengono fornite adeguate raccomandazioni di sorveglianza e di stile di vita, mentre laddove il test sia positivo si può aprire anche la strada della chirurgia preventiva”, ha spiegato la dottoressa.

La sorveglianza nelle donne con mutazione e la chirurgia preventiva

“In genere, la sorveglianza nelle donne con mutazione BRCA prevede dai 20-25 anni una visita clinica ogni sei mesi, cui si associa l’ecografia mammaria ogni sei mesi fino ai 35 anni, che poi diventa annuale; la risonanza magnetica alla mammella annuale dai 25 anni; la mammografia annuale viene inserita dai 35 anni; dai 25 anni inoltre si associano i controlli ginecologici con visita, ecografia transvaginale e il dosaggio del Ca 125 nel sangue, un marcatore che si correla con le patologie dell’ovaio.

La chirurgia preventiva è sempre un argomento molto dibattuto; abbiamo la mastectomia bilaterale che riduce il rischio di ammalarsi di tumore della mammella del 90-95%, mentre l’asportazione di ovaio e tube abbatte del 95-98% il rischio di tumore dell’ovaio e, se eseguita prima della menopausa, riduce anche del 50% il rischio del tumore della mammella.

Non ci sono però grossi studi che al momento dimostrino che le pazienti che si sottopongono a questa chirurgia abbiano una sopravvivenza più lunga e per ogni paziente occorre valutare benefici e rischi” ha precisato la dottoressa Zuradelli.

In conclusione la dottoressa ha ricordato come sia importante la gestione multidisciplinare del test genetico, con il contributo di oncologo, genetista, senologo, ginecologo e psico-oncologo.

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