Il raggiungimento di un risultato positivo dipende dalla risposta ovarica ottenuta (numero di follicoli, livello di estrogeni) e dalla possibilità di prelevare un numero adeguato (almeno 3-4) di ovociti maturi.
Per stimolare la produzione di più follicoli (e quindi di più ovociti) viene prescritta una terapia tramite iniezioni sottocutanee (o talvolta intramuscolari) di gonadotropine ipofisiarie (induzione della multi ovulazione), al fine di indurre la maturazione contemporanea di più follicoli (fisiologicamente, infatti, ogni mese solo uno dei 15/20 che l'ovaio prepara giunge a maturazione).
In alcuni casi viene prescritta una terapia preliminare con un farmaco analogo del GNRH e/o un estro progestinico (pillola), per prevenire interferenze ormonali negative sulla risposta ovarica (picco spontaneo di LH), mentre in altri viene associato alle gonadotropine un antagonista del GNRH.
Dopo circa 5-6 giorni dall'inizio della terapia di stimolazione si inizia un controllo periodico dei livelli ormonali e del numero e diametro dei follicoli, per seguire costantemente la risposta ovarica e decidere il momento più adeguato al prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario).
La risposta alla stimolazione ed il controllo della terapia sono fondamentali per la buona riuscita del ciclo di terapia. L'uso della pillola (estroprogestinico) viene consigliato in molti casi nella preparazione della terapia di induzione, perché consente di sincronizzare il ciclo al periodo previsto per l'inizio della cura, favorire una risposta omogenea dell'ovaio, nonché ridurre o annullare eventuali effetti collaterali dei farmaci a base di analoghi del GnRH.
L'induzione della multiovulazione si avvale, in base all'esperienza maturata nel mondo scientifico, di alcuni schemi di terapia che si possono sintetizzare in 2 grandi categorie:
- il primo protocollo prevede una inibizione della risposta ipofisaria precedente l'inizio della terapia di induzione.
- il secondo protocollo non prevede questo passaggio e la terapia inizia dal 1°- 2° giorno del flusso mestruale di un ciclo spontaneo o sincronizzato con l'assunzione di un estroprogestinico.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono in genere modesti e di breve durata: si può andare da una lieve ritenzione idrica ad un aumento di peso corporeo non diverso da quanto avviene nelle prime fasi di una gravidanza.
I rischi più gravi sono sostanzialmente concentrati nella sindrome da iperstimolazione ovarica. Questo fenomeno, descritto raramente anche in donne non sottoposte alle terapie di procreazione assistita, comporta un discreto aumento volumetrico delle ovaie, con produzione di liquido all'interno dell'addome e comparsa di sintomi soggettivi a volte importanti (dolore, senso di peso, difficoltà alla respirazione, diminuzione della diuresi). In rari casi, la sindrome da iperstimolazione ovarica può essere estremamente grave e per questo viene condotto ogni sforzo per limitarne l'incidenza.
A seguito di stimolazione ovarica, non sono stati descritti, invece, effetti a distanza di tempo, ossia collegati all'aumento di rischio per l'insorgenza di malattie, oppure che possano interferire con l'andamento di patologie preesistenti in modo differente da quelli a cui è esposta normalmente la donna in gravidanza.
La risposta all'induzione per la crescita follicolare multipla può anche essere assente. È possibile che la terapia di induzione non induca la crescita di un numero adeguato di follicoli o che il monitoraggio condotto sui livelli ormonali faccia ritenere di non poter prelevare ovociti maturi. In questi casi, limitati a meno del 15% dei cicli iniziati, può essere necessario sospendere il trattamento.
I farmaci utilizzati nell'induzione della multiovulazione
I farmaci necessari in questa fase del programma vengono selezionati in base alle specifiche condizioni della coppia e alle esigenze del ciclo. È importante per l'équipe di Humanitas Fertility Center condividere con la coppia tutte le informazioni di cui ha bisogno sul loro impiego, illustrando con precisione le linee guida che vengono seguite nella prescrizione farmacologica.
La disponibilità di trattamenti farmacologici per la fertilità è in continua evoluzione: da questo punto di vista, Humanitas assicura un costante aggiornamento, introducendo nuovi farmaci, in base alle revisioni della letteratura specializzata e partecipando a protocolli clinici di ricerca, condivisi con la coppia.
I farmaci utilizzati per la soppressione del picco spontaneo di LH e la sincronizzazione del ciclo
Favorire la risposta ovarica è fondamentale per incrementare le possibilità di gravidanza. A questo scopo è fondamentale prevenire ed evitare le interferenze ormonali che possano ostacolare il buon esito della procedura. L'introduzione di analoghi del GnRH, l'ormone di rilascio delle gonadotropine, e più recentemente degli antagonisti del GnRH hanno rappresentato un elemento di grande importanza nella possibilità di ridurre l'incidenza dei picchi spontanei di Lh, l'ormone luteinizzante che svolge diverse funzioni, ma deve essere controllato nelle terapie di induzione dell'ovulazione per consentire una maturazione regolare e sincronizzata di più ovociti contemporaneamente.
Gli analoghi del GnRH possono essere utilizzati in formulazioni deposito (nelle pazienti in cui è attesa una normale risposta ovarica) o giornaliere e vengono in genere impiegati nelle procedure che prevedono la soppressione dell' ipofisi prima di iniziare la stimolazione.
Recentemente questa tipologia di farmaci può venire prescritto in associazione ad un estroprogestinico (pillola), perché consente di ridurre il periodo di somministrazione, il grado di soppressione ipofisaria ed i sintomi ad essa collegati, nonché l'iniziale effetto di stimolo, con lo scopo di poter impiegare dosaggi inferiori senza ridurne l'efficacia.
Nelle pazienti con una pregressa risposta non adeguata o ridotta o in cui si sospetti questa condizione gli analoghi del GnRH possono essere utilizzati in associazione alle gonadotropine per aumentare nei primi giorni la risposta ovarica, attraverso un effetto sinergico delle due molecole (effetto flare up).
Gli antagonisti del GnRH vengono possono essere proposti alla donna che presenta una previsione di risposta ridotta o, al contrario, eccessiva alla terapia di somministrazione. Vengono associati ad un estroprogestinico per la sincronizzazione del ciclo e generalmente rendono più breve il periodo di induzione della multiovulazione.
Nelle paziente in cui si preveda una 'normale' risposta ovarica la scelta tra agonisti e antagonisti e se vi sia una sostanziale sovrapposizione tra in protocolli in termini di probabilità di successo è ancora oggetto di riflessione e di studio.
I farmaci utilizzati per l'induzione dell'ovulazione
Le gonadotropine (FSH ed LH) sono state una rivoluzione nelle possibilità terapeutiche sia nell'induzione nelle pazienti anovulatorie, sia quale terapia per la stimolazione della multiovulazione delle procedure di procreazione assistita. Oggi, grazie all'introduzione di molecole derivanti dalla tecnologia del DNA ricombinante, disponiamo di prodotti più sicuri ed efficaci.
Tra i vantaggi resi possibili dalle nuove molecole ricombinanti, ci sono una maggiore omogeneità dei farmaci, una maggior efficacia clinica e la possibilità di ricorrere a dosi inferiori di farmaco per gravidanza ottenuta, considerando anche un basilare principio di precauzione che ci ha orientato in modo sempre più deciso verso questa categoria di molecole. I dosaggi impiegati vengono decisi sulla base della valutazione della riserva ovarica (conta dei follicoli antrali ed Ormone Antimulleriano), delle risposte a stimoli precedenti, dell'età della paziente e dell'indice di massa corporea (BMI).
I dosaggi giornalieri variano da 75-100 UI in pazienti giovani con eccellente riserva ovarica, sottopeso e con tratto policistico ad un massimo di 450 UI/die, limite che non viene in genere superato, anche in pazienti con riserva ovarica compromessa, perché ritenuto inefficace. Il monitoraggio ecografico ed ormonale ha lo scopo di definire la risposta e ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate ed il rischio di iperstimolazione ovarica.
La recente introduzione di penne apposite per l'autosomministrazione delle gonadotropine ha reso più agevole e ridotto gli effetti collaterali per la paziente.
Esiste nella nostra esperienza un rapporto diretto tra numero di ovociti recuperati e probabilità di successo (bimbi nati), anche senza considerare le gravidanze da crioconservazion, che giunge a ridurre l'effetto negativo dell'età.
Per questo motivo siamo al momento poco favorevoli a regimi di 'mild o minimal stimulation' proposti soprattutto dai Paesi del Nord Europa, in cui l'età media delle pazienti è notevolmente inferiore quella delle nostre donne ed in cui lo stesso tasso di gravidanza viene riportato solo attraverso un aumento del numero delle induzioni.
