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Scopo della ricerca è quello di contribuire alla comprensione del funzionamento del cervello in condizioni fisiologiche e patologiche e alla messa a punto di nuove strategie terapeutiche per le malattie – neurologiche e neuropsichiatriche – che colpiscono il sistema nervoso. L’obiettivo ultimo della conoscenza approfondita dei dettagli del funzionamento del sistema nervoso è quello di realizzare delle cure migliori basate sulla comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base delle malattie neurologiche e psichiatriche. Scopo è quello di impegnarsi, attraverso le conoscenze acquisite, a rendere la diagnosi più precisa e più precoce e a sviluppare nuove strategie terapeutiche per i pazienti basate sui risultati della ricerca di laboratorio.

Attività di ricerca preclinica

Il gruppo di Pharmacology and Brain Pathology diretto dalla prof. Michela Matteoli ha sviluppato una forte esperienza nello studio della neurobiologia cellulare e molecolare e della funzionalità sinaptica. Le sinapsi sono strutture cerebrali fondamentali che mediano il trasferimento di informazioni tra le cellule nervose. La trasmissione del segnale e l’elaborazione delle informazioni a livello delle sinapsi controllano tutte le funzioni del corpo e tutti gli aspetti della cognizione, tra cui l’attenzione, la percezione, l’apprendimento, il processo decisionale e l’umore. Ci proponiamo di capire come vengono formate le sinapsi tra i neuroni, quali sono i loro componenti molecolari e come questi controllano la trasmissione sinaptica e la plasticità allo scopo di comprendere come disfunzioni della sinapsi diano luogo a patologie del cervello. Per chiarire le relazioni tra componenti sinaptiche e funzioni cerebrali, utilizziamo una grande varietà di approcci funzionali, dalla microscopia confocale alla neurofisiologia in vitro fino agli studi comportamentali. I risultati di questi studi forniscono una descrizione quantitativa della sinapsi e ne individuano bersagli molecolari per la loro modulazione in specifiche patologie, sia del neurosviluppo che neurodegenerative. Inoltre, poiché l’infiammazione è ormai riconosciuta come un fattore chiave che influenza la fisiologia e la patologia del cervello immaturo e maturo, il gruppo è fortemente impegnato nel definire in che modo il processo infiammatorio impatti sui meccanismi di formazione e funzionamento sinaptico.

Meccanismi sinaptici delle patologie neurologiche

Responsabile prof. Michela Matteoli

Scopo di questa Unità è la caratterizzazione dei meccanismi molecolari coinvolti nelle disfunzioni sinaptiche e nei difetti delle reti neuronali che si verificano in modelli di malattie neurologiche. Particolare attenzione è rivolta alla comprensione dei processi che portano allo squilibrio tra neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria, che caratterizza molte di queste malattie, e al ruolo della microglia e dell’infiammazione nel generare tali alterazioni. È noto infatti che il sistema nervoso centrale può essere esposto a infiammazione in seguito a infezioni prenatali o postnatali, virali o batteriche. Le cellule della microglia sono la principale componente immunitaria del sistema nervoso centrale. A seconda dello stimolo e del contesto molecolare e temporale, queste cellule acquisiscono diversi fenotipi di attivazione, che possono avere sia effetti negativi che positivi sui neuroni e sui circuiti nervosi. Alcune evidenze recenti hanno suggerito che l’infiammazione possa avere conseguenze a lungo termine come ad esempio modificare il rischio e/o la gravità di patologie neurologiche e neuropsichiatriche quali la paralisi cerebrale, la sclerosi multipla, il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, i disturbi dello spettro autistico, la schizofrenia e le disabilità intellettive. L’Unità intende definire l’impatto delle molecole del sistema immunitario sulla funzione delle sinapsi, al fine di identificare nuovi bersagli adatti per interventi terapeutici innovativi. Il gruppo si avvale di tecniche funzionali come elettrofisiologia in colture cellulari neuronali pure o miste (astrociti, microglia, neuroni), approcci di diagnostica non invasiva, analisi comportamentale e registrazioni elettroencefalografiche.

Ruolo dell’infiammazione nella disfunzione sinaptica in modelli di disabilità intellettiva

Il progetto si propone di definire il ruolo dell’infiammazione nella struttura e nella funzione sinaptica, utilizzando modelli genetici di sinaptopatie o di deregolamentazione di componenti specifici del sistema immunitario. In collaborazione con i gruppi di A. Mantovani e C. Garlanda, stiamo investigando in particolare il ruolo della via di segnalazione intracellulare di IL1beta nella funzionalità e plasticità sinaptica. I nostri risultati indicano che una disfunzione di questa via genera alterazioni delle strutture sinaptiche (spine dendritiche) e modificazioni dell’espressione di bersagli molecolari chiave, coinvolti in patologie caratterizzate da disabilità intellettiva. Questo aspetto è studiato anche nel contesto dell’ attivazione immune prenatale. Il gruppo si avvale di tecniche di microscopia, di elettrofisiologia in coltura e di analisi comportamentale.

Staff:

  • Raffaella Morini (staff scientist)
  • Romana Tomasoni (postdoctoral fellow)
  • Irene Corradini (postdoctoral fellow)
  • Elsa Ghirardini (PhD student, UNIMI)
  • Elisa Focchi (PhD student, UNIMI)
  • Cristina Mantovani (PhD student, Humanitas)
  • Alice Canzi (predoctoral fellow)

Pubblicazioni scientifiche:

  • SNAP-25 regulates spine formation through postsynaptic binding to p140cap. Tomasoni R, Repetto D, Morini R, Gardoni F, Di Luca M, Turco E, Defilippi P and Matteoli M (2013). Nature Comm, 19;4:2136.
  • Reduced SNAP-25 alters short term plasticity at developing glutamatergic synapses. F Antonucci, R Morini, I Corradini, G Fossati, E Menna, D Pozzi, S Pacioni, C Verderio, A Bacci and M. Matteoli (2013). EMBO Rep. 14(7):645-51.

Ruolo delle cellule microgliali nella Malattia di Alzheimer

L’infiammazione è stata ipotizzata, già dagli anni 80, essere tra i meccanismi patogenetici che contribuiscono alla malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, se questa abbia un ruolo dannoso, protettivo, o entrambi è ancora poco chiaro. Nel cervello la microglia, che rappresenta la prima linea di difesa in seguito a un segnale di “pericolo”, ha un doppio ruolo nell’AD. Se da un lato la microglia è ritenuta svolgere un ruolo benefico nella patologia, grazie alla sua capacità di fagocitare e degradare la proteina beta-amiloide, i cui depositi cerebrali identificano a livello neuropatologico la malattia, essa è però in grado di trasformarsi in potenziale nemico nel corso della malattia, a causa della sua capacità di rilasciare sostanze tossiche per il neurone in seguito ad una sua prolungata attivazione. Il progetto si propone di definire i processi tramite cui la microglia contribuisce alla AD allo scopo di svelarne i potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della patologia. I principali aspetti esaminati sono il metabolismo della proteina beta-amiloide e l’effetto della microglia esposta alla proteina beta-amiloide sulla struttura e sulla funzione della sinapsi.

Staff:

  • Fabia Filipello (postdoctoral fellow)
  • Sonia Mazzitelli (postdoctoral fellow)
  • Chiara Starvaggi-Cocuzza (student, School of Medicine)

Pubblicazioni scientifiche:

  • Microglia convert aggregated amyloid-β into neurotoxic forms through the shedding of microvesicles. Joshi P, Turola E, Ruiz A, Bergami A, Libera DD, Benussi L, Giussani P, Magnani G, Comi G, Legname G, Ghidoni R, Furlan R, Matteoli M*, Verderio C. (2014) (*corresponding author) Cell Death Differ. 2014 Apr;21(4):582-93. doi: 10.1038/cdd.2013.180. Epub 2013 Dec 13.
  • Myeloid microvesicles in cerebrospinal fluid are associated with myelin damage and neuronal loss in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Agosta F, Dalla Libera D, Spinelli EG, Finardi A, Canu E, Bergami A, Bocchio Chiavetto L, Baronio M, Comi G, Martino G, Matteoli M, Magnani G, Verderio C, Furlan R.(2014) Ann Neurol. 2014 Aug 1. doi: 10.1002/ana.24235. [Epub ahead of print]

Nanotecnologie per le patologie del cervello

Scopo del progetto è lo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche basate sull’uso di nanovettori multifunzionali specificamente progettati per raggiungere il sistema nervoso centrale. Gli interessi principali dell’Unità riguardano la neuro-oncologia. Gli studi si prefiggono di proporre nuove terapie anti-tumorali basate sull’utilizzo di nanovettori e nanoparticelle funzionalizzati utilizzati da soli o in combinazione con terapie standard (chemioterapia / radioterapia). Inoltre sono allo studio i meccanismi di captazione delle nanoparticelle e di distribuzione intracellulare. Il gruppo utilizza anche microvescicole derivanti da cellule mesenchimali come possibili bio-vettori di farmaci o come particelle immunomodulatorie da impiegare in patologie come la malattia di Alzheimer. Per approfondire lo studio della permeabilità della barriera ematoencefalica a nanoparticelle, microvescicole e cellule, il gruppo sta mettendo a punto un modello microfluidico di barriera ematoencefalica in vitro.

Staff:

  • Eliana Lauranzano (postdoctoral fellow)
  • Lorena Passoni (postdoctoral fellow)
  • Matteo Tamborini (PhD student, UNIMI)
  • Chiara Elia (PhD student, UNIMI)

Pubblicazioni scientifiche:

  • Nanostructured TiO2 surfaces promote polarized activation of microglia, but not astrocytes, toward a proinflammatory profile. De Astis S, Corradini I, Morini R, Rodighiero S, Tomasoni R, Lenardi C, Verderio C, Milani P,Matteoli M. (2013) Nanoscale. 2013 Sep 24.
  • Pharmacology on microfluidics: multimodal analysis for studying cell-cell interaction. Delamarche E, Tonna N, Lovchik RD, Bianco F, Matteoli M. (2013) Curr Opin Pharmacol. 2013 Jul 19. doi:pii: S1471-4892(13)00142-2. 10.1016/j.coph.2013.07.005.

Neuroanatomia

Responsabile prof.ssa Isabella Barajon

Lo scopo dell’Unità è quello di studiare l’espressione e la modulazione di molecole immunitarie durante lo sviluppo embrionale. L’argomento attuale della ricerca si concentra sul rapporto tra l’infiammazione della placenta e la formazione delle sinapsi durante lo sviluppo del cervello in un modello di attivazione del sistema immunitario materno (MIA). Tecniche utilizzate: immunoistochimica, colorazioni istologiche e biologia molecolare.

Staff

Marco Rasile (PhD student UNIMI)

Pubblicazioni

PTX3 as a paradigm for the interaction of pentraxins with the complement system. Inforzato A, Doni A, Barajon I, Leone R, Garlanda C, Bottazzi B, Mantovani A. (2013). Semin Immunol. 2013 Feb;25(1):79-85. doi: 10.1016/j.smim.2013.05.002. Epub 2013 Jun 6. Review..
Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia. Barajon I, Serrao G, Arnaboldi F, Opizzi E, Ripamonti G, Balsari A, Rumio C. (2009) J Histochem Cytochem. 2009 Nov;57(11):1013-23. doi: 10.1369/jhc.2009.953539. Epub 2009 Jun 22.

Neurofisiologia dei difetti del neurosviluppo

Responsabile dott. Davide Pozzi, Ricercatore Humanitas

Lo scopo di questa Unità è di studiare i meccanismi molecolari e cellulari alla base dello sviluppo delle sinapsi e dei circuiti neuronali in condizioni fisiologiche e patologiche. In particolare, verrà valutato il contributo di molecole e di cellule del sistema immunitario nei processi fisiologici alla base del corretto sviluppo neuronale e nella patogenesi molecolare dei disordini del neurosviluppo. L’unità si avvale di un approccio combinato di tecniche funzionali e strutturali, basate su tecniche di imaging accoppiate a registrazioni elettrofisiologiche e tecniche morfologiche di immunofluorescenza.

Staff

Genny Desiato (PhD student, UniBicocca)
Filippo Mirabella (Biotechnology Master student)

Pubblicazioni scientifiche

REST/NRSF-mediated intrinsic homeostasis protects neuronal networks from hyperexcitability. Pozzi D, Lignani G, Ferrea E, Contestabile A, Paonessa F, D’Alessandro R, Lipiello P, Boido D, Meldolesi J, Valtorta F, Benfenati F, Baldelli P. EMBO J. 2013 Nov 13;32(22):2994-3007
Early defects in the development of Mecp2 null embryonic cortex precede the onset of overt RTT symptoms. Bedogni F, Cobolli Gigli C, Pozzi D, Rossi RL, Rossetti G, Scaramuzza L, Pagani M, Matteoli M, Kilstrup-Nielsen C, Landsberger N ( equal contribution). Cerebral Cortex, In press

Plasticità neuronale e disabilità cognitive

Responsabile dott.ssa Elisabetta Menna

Scopo di questa Unità è lo studio dei processi strutturali e funzionali che si verificano nei neuroni e nel cervello durante i fenomeni di plasticità e l’identificazione dei meccanismi molecolari alterati in condizioni patologiche caratterizzate da deterioramento cognitivo (autismo, disabilità intellettiva). L’Unità sta attivamente investigando l’impatto della deregolazione del sistema immunitario e dell’infiammazione nei fenomeni di plasticità e di apprendimento. L’analisi di questi aspetti è affrontata attraverso un approccio multidisciplinare che comprende lo studio mediante microscopia confocale dei componenti sinaptici (compartimenti presinaptico e postsinaptico) in preparati fissati e in vivo mediante time-lapse imaging, la registrazione elettrofisiologica dell’attività neuronale e l’analisi comportamentale.

Staff

  • Giuliana Fossati (postdoctoral fellow)
  • Giulia Betto (postdoctoral fellow)

Pubblicazioni scientifiche

  • Reduced SNAP-25 Increases PSD-95 Mobility and Impairs Spine Morphogenesis. Fossati G, Morini R, Corradini I, Antonucci F, Trepte P, Edry E, Sherma V, Papale A, Pozzi D, Defilippi P, Meier JC, Brambilla R, Turco E, Rosenblum K, Wanker EE, Ziv NE, Menna E* and Matteoli M* (*co-corresponding authors) Cell Death and Differentiation. Feb 13, 2015.
  • Eps8 controls dendritic spine density and synaptic plasticity through its actin-capping activity. Menna E*, Zambetti S, Morini R, Donzelli A, Calvigioni D, Disanza A, Cappello CV, Fossati G, Regondi C, Frassoni C, Francolini M, Sala M, Scita G, Fahnestock M and Matteoli M * (co-corresponding authors) EMBO J 12;32(12):1730-44, 2013

Disordini neuroimmunologici

Responsabile dott.ssa Maria Luisa Malosio

Numerose evidenze suggeriscono che il diabete di tipo 2 sia un importante fattore di rischio per lo sviluppo di disturbi neurologici come la malattia di Alzheimer e la depressione. Scopo di questa Unità è quello di comprendere i meccanismi molecolari alla base dei difetti della neurosecrezione che accompagnano condizioni patologiche delle cellule neuronali e delle cellule beta pancreatiche, responsabili della produzione e del rilascio dell’insulina. Nonostante abbiano origini embriologiche distinte, neuroni e cellule beta condividono un gran numero di somiglianze nei componenti e nei meccanismi molecolari deputati alla secrezione. Inoltre anche i meccanismi che portano alla compromissione funzionale e alla morte di entrambi i tipi cellulari sono comuni e comprendono lo stress del reticolo endoplasmatico, lo stress ossidativo, l’insufficienza mitocondriale e uno stato di infiammazione cronica. L’Unità offre competenze in biologia cellulare e molecolare, diagnostica per immagini e microscopia confocale e ha maturato una grande esperienza nello sviluppo di aptameri (corte sequenze di acidi nucleici), reagenti innovativi per la diagnostica per immagini e per la terapia.

Staff

  • Lucrezia Folladori (predoctoral fellow)
  • Francesca Davi (Biotechnology master student)
  • Laura Bonazzi (Biotechnology master student)

Pubblicazioni scientifiche

  • MR Imaging monitoring of iron labeled pancreatic islets in a small series of patients: islets fate in successful, unsuccessful and auto-transplantation. Malosio ML (corresponding author), Esposito A, Brigatti C, Palmisano A, Piemonti L, Nano R, Maffi P, De Cobelli F, Del Maschio A, Secchi A. Cell Transplant. 2014 August 29 [Epub ahead of print]
  • Beta cell chromogranin B is partially segregated in distinct granules and can be released separately from
  • insulin in response to stimulation. Giordano T, Brigatti C, Podini P, Bonifacio E, Meldolesi J and Malosio ML. Diabetologia 51, 997-1007, 2008. Epub 2008 Apr 24.

Attività di ricerca della Neurochirurgia Oncologica

Accanto alla attività assistenziale, l’Unità Operativa di Neurochirurgia Oncologica svolge una intensa attività di ricerca. I filoni di ricerca sono sia clinici (ricerca clinica) che sperimentale (ricerca sperimentale).

La ricerca clinica

L’attività di ricerca clinica è caratterizzata da vari filoni di studio. Si tratta di filoni di ricerca clinica ad elevato impatto translazionale che consentono rapidamente di traslare le conoscenze ottenute nella pratica clinica, con lo scopo di migliorare il trattamento e l’outcome dei pazienti. L’attività è svolta nei laboratori della Università degli Studi di Milano e si giova di collaborazioni con gruppi di ricerca italiani ed europei, sostenuti da grants di ricerca nazionali ed europei.
 
Integrative neuroscience

Studi basati sull’approccio generale di utilizzare neurofisiologia e neuropsicologia per esplorare l’anatomia funzionale del cervello a livello corticale e sottocorticale, e di correlare i dati ottenuti con quelli provenienti dai sistemi di immagine (fMRI, mappe isotropiche o anisotropiche, deterministiche o probabilistiche). Questo consente di disegnare mappe funzionali del cervello, che portano alla comprensione delle varie funzioni e di sviluppare nuove modalità di approccio chirurgico o sistemico più efficaci e sicure.
Oltre a portare ad un migliore conoscenza della anatomia funzionale del cervello, l’impatto clinico di questi studi consente nello stesso tempo di:

  • validare ed integrare nella pratica clinica chirurgica e diagnostica, varie e nuove metodiche di neurofisiologia intraoperatoria (cerebrali, midollari)
  • validare ed integrare nella pratica clinica nuove metodiche di analisi neuropsicologica (linguaggio, memoria, funzioni visive, visuospaziali, funzioni midollari, funzioni del tronco)
  • validare ed integrare nella pratica clinica nuove metodiche di immagine (RM, ECO, fluorescenza, PET) sia a scopo chirurgico, diagnostico, di follow-up.

 
Neurooncologia clinica

Sviluppo di nuovi protocolli farmacologici e di terapia combinata.
Si tratta di una serie di studi che integrano strettamente attività clinica e attività di ricerca sperimentale.
Consistono schematicamente in:

  • sviluppo di nuovi schemi di chemioterapia, da integrare con l’attività chirurgica o radioterapica (es. schemi di chemioterapia pre operatoria, sviluppo di terze o quarte linee, sviluppo di schemi combinati)
  • sviluppo di targeted therapies, attraverso l’uso di agenti biologici: è fondamentale da questo punto di vista l’integrazione con la ricerca sperimentale e con la ricerca sui sistemi di immagine, per la valutazione della entità e caratteristiche della risposta
  • identificazione e sviluppo di nuovi sistemi di delivery locale e sistemico: integrazione con sistemi di immagine (diffusione), con integrated technology (sistemi di delivery)

 
Studi di implementazione tecnologica

Si tratta di una serie di studi che mirano ad implementare tecnologia in camera operatoria con lo scopo di rendere più precisa, rapida e sicura la pratica chirurgica.
Schematicamente riguardano:

  • implementazione robotica durante intervento (soprattutto per interventi di chirurgia dell’epilessia)
  • implementazione dei sistemi di immagine (integrazione e fusione di sistemi di immagine)
  • implementazione dei sistemi di delivery

La ricerca sperimentale

La parte di ricerca sperimentale è strettamente integrata con l’attività clinica sul paziente e con l’attività di ricerca clinica.
Essa è basata dalla branch italiana dell’ELAT (European Laboratory for Angiogenesis and Translational Research), un laboratorio associato tra Università degli Studi di Milano e INSERM che ha come scopo lo sviluppo di studi e terapie sui tumori cerebrali.
Gli studi condotti dall’ELAT possono essere descritti come:

  • studi su angiogenesi ed invasione: si tratta di una serie di ricerche che mirano allo studio dei meccanismi che regolano angiogenesi ed invasione nei tumori cerebrali con lo scopo di sviluppare strategie efficaci di inibizione.
  • studi di transcriptomica e proteomica: si tratta di una serie di studi che attraverso un approccio transcriptomico (Inserm) e proteomico (UniMi) mirano a identificare determinanti coinvolti nella regolazione sia di angiogenesi ed invasione, nella crescita del tumore e nella risposta alle terapie (chemio o radioterapia o farmaci biologici)

L’approccio generale è quello di mantenere la stretta sinergia tra laboratorio e clinica e di integrare le conoscenze tra i due campi. Le conoscenze del laboratorio vengono rapidamente translate in clinica. Le conoscenze e le osservazioni della clinica possono essere utilizzate dal laboratorio per farne avanzare le ricerche.