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Acrogigantismo legato all’X: un nuovo studio Humanitas per identificarne i meccanismi molecolari

Giunge a una prima importante conclusione il progetto di ricerca del dottor Giampaolo Trivellin, ricercatore in Humanitas, iniziato a marzo 2020 e portato avanti grazie alla vincita del bando Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 e a un finanziamento di Fondazione Telethon (iniziato a giugno 2021). Come esposto dallo studio “Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism” pubblicato il 23 febbraio 2022 sulla rivista scientifica The American Journal of Human Genetics, il dottor Trivellin ha avuto modo di approfondire i meccanismi patologici alla base dell’acrogigantismo legato allX (X-LAG). X-LAG è una malattia genetica rara, che attualmente è stata diagnosticata in circa 40 persone in tutto il mondo, ossia il 10% dei pazienti con gigantismo ipofisario, patologia legata a una disfunzione della ghiandola ipofisaria.

Acrogigantismo: di cosa si tratta

L’acrogigantismo legato all’X è stato descritto dal team del dottor Trivellin per la prima volta nel 2014 e si tratta di una patologia causata da un difetto genetico situato sul cromosoma X: più nello specifico, la duplicazione del gene che contiene le istruzioni per la produzione del recettore di membrana denominato GPR101. La duplicazione di GPR101 è associata a un tumore della ghiandola ipofisaria che causa una secrezione eccessiva dell’ormone della crescita (GH). Tra i vari sintomi clinici dell’acrogigantismo, quello più evidente è l’eccessiva crescita corporea dei pazienti, che, se non curati, superano solitamente i 2 metri di altezza. Benché non esista una terapia risolutiva per X-LAG, attualmente si può intervenire con un approccio multidisciplinare che comprenda chirurgia, terapia medica e, più raramente, radioterapia.

Lo studio di Ricerca

Il dottor Trivellin e il suo team di Ricerca hanno approfondito il ruolo del gene GPR101 e i meccanismi molecolari che ne causano la marcata espressione nei tumori ipofisari, meccanismi fino a oggi sconosciuti. Durante lo studio è stato evidenziato che la causa della sua sovraespressione risiede in un’alterazione del dominio cromatinico in cui risiede il gene. Questa alterazione è indotta dalla duplicazione associata alla malattia. Il nostro DNA, infatti, è diviso in domini cromatinici, o TADs (topological associated domains), che hanno la funzione di mantenere i geni situati al loro interno isolati dal resto del genoma. Questa compartimentalizzazione garantisce che l’azione di elementi regolatori (enhancer), che potenziano l’espressione genica, sia confinata solo ai geni che si trovano all’interno dello stesso dominio cromatinico. 

A differenza degli altri geni solitamente duplicati assieme a GPR101 nei pazienti con X-LAG, GPR101 è l’unico a trovarsi in un dominio cromatinico a sé stante, isolato dagli altri: nei pazienti si assiste a un riarrangiamento dei domini cromatinici provocato dalla duplicazione genica in conseguenza del quale si crea un nuovo dominio cromatico in cui il gene GPR101 non è più separato dalle sequenze regolatrici (enhancer) degli altri geni ma vi entra ora in interazione. Sono queste nuove interazioni patologiche che portano alla marcata espressione di GPR101 nei tumori dei pazienti.

Le prospettive future

La scoperta di questo meccanismo, descritto per la prima volta in ambito endocrinologico dallo studio del dottor Trivellin, apre a ulteriori prospettive di Ricerca sia per quanto riguarda le malattie della ghiandola ipofisaria che per altre patologie del sistema endocrino che potrebbero svilupparsi attraverso meccanismi patologici analoghi.

Conoscere cosa determina la sovraespressione del recettore GPR101, promotore della cascata di segnali intracellulari che portano alla sovrapproduzione dell’ormone della crescita, sarà fondamentale in una nuova prospettiva terapeutica per i pazienti interessati da gigantismo. Si tratta infatti del primo passo verso il futuro sviluppo di trattamenti in grado di inibire specificamente le sequenze regolatrici (enhancer) che interagiscono con GPR101 nei pazienti con acrogigantismo: spegnere la sovraespressione del gene GPR101 consentirà infatti di ridurre l’eccessiva secrezione dell’ormone della crescita e i sintomi debilitanti a esso associati.

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