Personalizzata, sartoriale, targettizzata: questi gli attributi più usati per definire la “nuova” medicina di precisione, indirizzata a prevenire o scoprire quanto più precocemente ogni malattia e fornire i mezzi più adeguati a curarla in base ai bisogni e alle caratteristiche del paziente.

Come è cambiata la medicina: dalla popolazione al singolo individuo

La medicina “classica”, in particolare per quanto riguarda la ricerca e l’applicazione di nuove terapie, seguiva un approccio più orientato verso la popolazione, privilegiando l’entità della risposta media nei pazienti rispetto al caso particolare, al fine di valutare l’efficacia dei farmaci in maniera statisticamente solida. 

Diverso è invece l’approccio della medicina di precisione, definita da Francis Collins, direttore dei National Institutes of Health, come “quell’insieme di strategie di prevenzione e trattamento che tengono conto della variabilità individuale”. Si tratta di una medicina, che unendo diagnostica e terapia in modo iper-specializzato, riesce a riconoscere e “incasellare” ciascun paziente in modo individuale e specifico, ma sempre accompagnando l’esattezza tecnica dell’atto medico con l’attenzione al paziente nella sua interezza: in sostanza, con la personalizzazione.

Tecnologie e nuove scoperte hanno aperto la strada alla medicina personalizzata

Ad avviare il percorso verso la medicina di precisione, sono state senza dubbio le rivoluzioni scientifiche e tecnologiche: “questo ruolo l’ha giocato innanzitutto la scoperta degli anticorpi monoclonali” ha spiegato il professor Alberto Mantovani, Direttore Scientifico di Humanitas e docente di Humanitas University. “Si è aperta così la via alla produzione di anticorpi capaci di riconoscere un singolo piccolo antigene, misurarne la quantità, e volendo anche di bloccarne l’azione, a seconda delle necessità. Senza contare la possibilità di produrre l’anticorpo voluto in quantità illimitata e con una qualità standard, così da poterlo impiegare con le stesse modalità in tutti i laboratori del mondo”. Una scoperta che ha fruttato ai suoi autori il premio Nobel per la medicina e ha rapidamente rivoluzionato dapprima la diagnosi e in seguito la terapia. “Basta ricordare – ha osservato ancora il professor Mantovani – che la prima terapia mirata e di precisione, capace di cambiare la storia naturale di un tumore umano, è stata proprio un anticorpo monoclonale, rituximab. Agisce bloccando il marcatore CD20 (individuato sempre grazie a un anticorpo), specifico dei linfociti B che in diversi linfomi e leucemie proliferano in modo incontrollato”.

La genomica

Una seconda, fondamentale rivoluzione è stata quella della genomica e delle tecnologie a essa collegate, che permettono di analizzare il patrimonio genetico individuale. “Sono tecnologie che nell’ultimo decennio – ha spiegato il professor Gioacchino Natoli, docente di Humanitas University e ricercatore nell’area delle tecnologie genomiche avanzate – hanno visto progressi enormi, anche dal punto di vista dell’efficienza di prestazione e della riduzione dei costi. Tanto che completare il primo sequenziamento del genoma umano ha richiesto oltre 10 anni di lavoro e circa 3 miliardi di dollari, mentre attualmente basta una sola giornata per sequenziarne diversi, con un costo unitario inferiore a 1.000 dollari”.

L’analisi genomica del paziente permette di individuare rapidamente nel suo DNA geni mutati, che possono essere responsabili di una malattia in atto e diagnostici per il suo riconoscimento; oppure indicatori di una predisposizione, ossia di una maggiore probabilità, rispetto a un altro soggetto che non ne sia portatore, di sviluppare una data patologia; o ancora indicatori della probabile evoluzione di quella malattia e quindi della prognosi; o infine marcatori predittivi, cioè utili a prevedere una maggiore o minore capacità di risposta a uno specifico trattamento terapeutico.

Medicina di precisione e oncologia

Secondo il professor Mantovani, “ha fatto e fa da battistrada verso la  realizzazione della medicina personalizzata il paradigma dell’oncologia. Questo peraltro ha una sua specificità importante che ne fa forse la differenza rispetto a tutte le altre aree di patologia – ha spiegato – qui, infatti, sono le caratteristiche genetiche della cellula tumorale, e non quelle del paziente, a dettare nella maggioranza dei casi l’indirizzo della terapia. In oncologia la medicina di precisione ha già portato ad alcune terapie spesso risolutive: oltre a rituximab, ne sono esempi la piccola molecola imatinib per la leucemia mieloide cronica, l’acido retinoico tutto-trans, o ATRA, per la leucemia promielocitica, l’anticorpo trastuzumab per un tipo di tumore della mammella”. “Dobbiamo ragionare seriamente su quale sia la concreta sostenibilità di un approccio affascinante ma che sta rivelando quanto alti siano i suoi costi – ha poi aggiunto il professore -. E l’interrogativo che si profila, allora, non è solo se si sia capaci di fare medicina di precisione, ma anche se ce la si possa permettere, e fino a che punto, dal momento che per equità dovrebbe essere accessibile a tutti”, ha concluso Mantovani.

Risultati e prospettive della medicina di precisione in oncologia

“Lo sviluppo di tecnologie che rendono sempre meno costoso indagare il codice genetico di un paziente sta alimentando una corsa alla personalizzazione della medicina, partita ormai qualche tempo fa con i test molecolari sul tessuto neoplastico” ha affermato il dottor Luca Toschi, oncologo del Cancer Center in Humanitas. “Questo può generare un consistente volume di dati che la medicina contemporanea sta gradualmente imparando a utilizzare correttamente. Molti sono i lati positivi che derivano da questo nuovo approccio che, specialmente in ambito oncologico, ha già cambiato lo standard di trattamento di alcune patologie. Lo sviluppo di marcatori biologici è un processo che, pur potendo risultare talvolta complesso, ha già dato i suoi frutti, consentendo di ottimizzare la gestione di molti nuovi farmaci in termini di efficacia e di tossicità. Nonostante ciò, questo approccio è a oggi limitato solo a una frazione minoritaria di pazienti. Infatti, nella maggior parte dei casi non è possibile identificare con certezza responders e non-responders con i marcatori a oggi disponibili, e questo impedisce di poter offrire a ogni singolo paziente una terapia pienamente personalizzata. Comunque si sono fatti moltissimi progressi, a partire da imatinib e trastuzumab, le prime targeted therapy sviluppate che hanno fatto scattare la corsa allo sviluppo di farmaci specifici per la singola variante ‘molecolare’ di malattia”.

“Per ampliare il numero di pazienti che possano trarre beneficio dalla precision medicine – ha aggiunto Toschi – è necessario formare una nuova generazione di medici e ricercatori che sappiano guidare questa trasformazione: diventa fondamentale utilizzare le tecnologie diagnostiche disponibili per identificare sottogruppi di pazienti, talvolta numericamente molto limitati, con percorsi terapeutici peculiari e incentivare lo sviluppo di studi clinici in queste popolazioni. Di conseguenza sarà essenziale, nell’era della medicina di precisione, un approccio multidisciplinare integrato comprensivo di tutti gli specialisti coinvolti nell’iter diagnostico e terapeutico con l’obiettivo di ottimizzare la personalizzazione del percorso di cure. Il compito è complesso, ma si riuscirà a portarlo avanti, a condizione che i nostri giovani medici conseguano una forte preparazione sia scientifica sia clinica”, ha concluso Toschi.

L’asma e la medicina personalizzata

Anche per l’asma bronchiale negli ultimi anni sono stati sviluppati anticorpi con lo scopo di inattivare un preciso meccanismo causa della malattia, soprattutto per i casi più gravi, resistenti o poco sensibili alle terapie disponibili. “C’è ancora parecchia strada da percorrere – ha però rilevato il professor Giorgio Walter Canonica, responsabile del Centro di Medicina Personalizzata Asma e Allergie in Humanitas e docente di Humanitas University – in quanto purtroppo mancano, per ora, quelle prove che ci permetterebbero di legare le caratteristiche genetiche del paziente a uno specifico meccanismo, portando a un cambiamento clinico radicale”. Si impiegano già, però, alcuni marcatori che possono predire la risposta ai farmaci.“In Humanitas” – ha aggiunto Canonica – stiamo studiando, con primi risultati molto interessanti, il possibile impiego di pannelli allargati, ossia gruppi di marcatori piuttosto che un marcatore singolo, per aumentare la capacità di predire la risposta del malato d’asma ai diversi anticorpi disponibili per la terapia”. Il trattamento infatti ha un costo alto e, accanto al doveroso beneficio per il paziente, è importante anche l’utilizzo razionale delle risorse.

Medicina personalizzata per la psoriasi

Tra il milione di malati di psoriasi in Italia ci sono almeno 52 diversi geni mutati collegati alla malattia. Un primo ruolo dei geni è nella predisposizione dell’organismo alla malattia e contribuiscono poi a diversificare le manifestazioni cliniche: variano le sedi delle lesioni, la loro ampiezza di diffusione, la gravità o ancora l’eventuale coinvolgimento di altri apparati oltre alla pelle. Infine, è variabile anche la risposta alle terapie costituite da anticorpi, diretti contro uno o più elementi implicati nel processo infiammatorio, efficaci in alcuni pazienti ma non in tutti. “È nata da qui l’ipotesi chiave della ricerca condotta dal nostro gruppo” ha spiegato il professor Antonio Costanzo, responsabile di Dermatologia in Humanitas e docente di Humanitas University. “L’idea era che il corredo genetico del paziente potesse riflettersi anche nella sua risposta ai farmaci. Abbiamo quindi iniziato a indagare questa possibilità nel trattamento con ustekinumab, un anticorpo che blocca due mediatori, IL-12 e IL-23, coinvolti nel processo infiammatorio della malattia e da noi già utilizzato”. Il primo passo è stato la caratterizzazione genetica di un gruppo di pazienti psoriasici in terapia con l’anticorpo, che ha permesso di selezionare tre geni collegati alla malattia e di cui si è riscontrata mutazione; a questo punto i dati genetici ottenuti sono stati incrociati con la risposta clinica dei pazienti alla terapia. “Abbiamo così scoperto”, ha chiarito il professor Costanzo, “che la presenza nel paziente del gene HLA-Cw6 si riflette in una risposta al farmaco sensibilmente più marcata, più rapida e più duratura. La proteina prodotta da questo gene lavora troppo, scatenando una reazione autoimmune contro la pelle, da cui le manifestazioni della psoriasi. L’anticorpo ustekinumab blocca proprio questa reazione. Se invece il paziente non presenta HLA-Cw6, risponde meglio a un’altra classe di farmaci, quelli che bloccano un altro mediatore dell’infiammazione, TNFα“.

Le malattie neurologiche

“La medicina di precisione è un’opportunità, da coltivare con urgenza e determinazione, perché siamo ben consapevoli di quanto sia complesso classificare una malattia in tutte le sue varianti”, ha affermato il professor Alberto Albanese, responsabile di Neurologia I in Humanitas. “È questa la situazione per molte condizioni neurologiche, in particolare per quelle degenerative come la malattia di Parkinson, la malattia del motoneurone nota come SLA (sclerosi laterale amiotrofica), la malattia di Alzheimer, nomi che sono tutti termini ‘ombrello’, ossia ricomprendono una grande molteplicità di forme. Distinguere e decifrare le diverse componenti, che sono almeno in parte genetiche, è un passo indispensabile per poter individuare e sviluppare terapie mirate e finalmente eziologiche, ovvero dirette contro le cause che stanno all’origine della malattia, e non più solo sintomatiche, per controllarne le manifestazioni cliniche, com’è la maggior parte di quelle oggi disponibili”.  “La malattia di Brown-Vialetto-Van Laere è l’esempio più eclatante: è rarissima e si manifesta soprattutto con un’intensa e progressiva debolezza, un quadro comune a moltissimi disturbi e dunque difficile da interpretare. Ma impiegando una tecnologia genomica avanzata si è riusciti a identificarne la causa: una mutazione a carico di due proteine essenziali per il trasporto della vitamina B2 all’interno della cellula che ne comporta un funzionamento ridotto. Si è anche arrivati a individuare la terapia, efficace e a basso costo: un forte supplemento quotidiano di vitamina”. Attenzione però ai possibili rischi di questa nuova impostazione: “Parcellizzare sistematicamente la malattia”, rileva infatti il professor Albanese, “rischia di soggettivizzare talmente esigenze e aspettative che la parola stessa usata come definizione può sfumare di significato: esiste ancora la malattia di Parkinson? O esistono un numero imprecisato di ‘malattie di Parkinson’, simili solo all’apparenza, da curare ognuna in modo specifico?”. Un rischio da tenere in considerazione, non solo per le malattie neurologiche: sviluppare terapie mirate per tutti i pazienti potrebbe rivelarsi un obiettivo di insormontabile difficoltà.