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Meccanismi sinaptici delle patologie neurologiche

Responsabile prof.ssa Michela Matteoli

Scopo degli studi sui meccanismi sinaptici delle patologie neurologiche

Scopo di questa Unità è la caratterizzazione dei meccanismi molecolari coinvolti nelle disfunzioni sinaptiche e nei difetti delle reti neuronali che si verificano in modelli di malattie neurologiche. Particolare attenzione è rivolta alla comprensione dei processi che portano allo squilibrio tra neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria, che caratterizza molte di queste malattie, e al ruolo della microglia e dell'infiammazione nel generare tali alterazioni. È noto infatti che il sistema nervoso centrale può essere esposto a infiammazione in seguito a infezioni prenatali o postnatali, virali o batteriche. Le cellule della microglia sono la principale componente immunitaria del sistema nervoso centrale. A seconda dello stimolo e del contesto molecolare e temporale, queste cellule acquisiscono diversi fenotipi di attivazione, che possono avere sia effetti negativi che positivi sui neuroni e sui circuiti nervosi. Alcune evidenze recenti hanno suggerito che l'infiammazione possa avere conseguenze a lungo termine come ad esempio modificare il rischio e/o la gravità di patologie neurologiche e neuropsichiatriche quali la paralisi cerebrale, la sclerosi multipla, il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, i disturbi dello spettro autistico, la schizofrenia e le disabilità intellettive. L'Unità intende definire l'impatto delle molecole del sistema immunitario sulla funzione delle sinapsi, al fine di identificare nuovi bersagli adatti per interventi terapeutici innovativi. Il gruppo si avvale di tecniche funzionali come elettrofisiologia in colture cellulari neuronali pure o miste (astrociti, microglia, neuroni), approcci di diagnostica non invasiva, analisi comportamentale e registrazioni elettroencefalografiche.

Ruolo dell'infiammazione nella disfunzione sinaptica in modelli di disabilità intellettiva

Il progetto si propone di definire il ruolo dell'infiammazione nella struttura e nella funzione sinaptica, utilizzando modelli genetici di sinaptopatie o di deregolamentazione di componenti specifici del sistema immunitario. In collaborazione con i gruppi di A. Mantovani e C. Garlanda, stiamo investigando in particolare il ruolo della via di segnalazione intracellulare di IL1beta nella funzionalità e plasticità sinaptica. I nostri risultati indicano che una disfunzione di questa via genera alterazioni delle strutture sinaptiche (spine dendritiche) e modificazioni dell'espressione di bersagli molecolari chiave, coinvolti in patologie caratterizzate da disabilità intellettiva. Questo aspetto è studiato anche nel contesto dell' attivazione immune prenatale. Il gruppo si avvale di tecniche di microscopia, di elettrofisiologia in coltura e di analisi comportamentale.

 

Staff:

  • Raffaella Morini (staff scientist)
  • Romana Tomasoni (postdoctoral fellow)
  • Irene Corradini (postdoctoral fellow)
  • Elsa Ghirardini (PhD student, UNIMI)
  • Elisa Focchi (PhD student, UNIMI)
  • Cristina Mantovani (PhD student, Humanitas)
  • Alice Canzi (predoctoral fellow)

  

Pubblicazioni scientifiche:

  • SNAP-25 regulates spine formation through postsynaptic binding to p140cap. Tomasoni R, Repetto D, Morini R, Gardoni F, Di Luca M, Turco E, Defilippi P and Matteoli M (2013). Nature Comm, 19;4:2136.
  • Reduced SNAP-25 alters short term plasticity at developing glutamatergic synapses. F Antonucci, R Morini, I Corradini, G Fossati, E Menna, D Pozzi, S Pacioni, C Verderio, A Bacci and M. Matteoli (2013). EMBO Rep. 14(7):645-51.

Ruolo delle cellule microgliali nella malattia di alzheimer

L'infiammazione è stata ipotizzata, già dagli anni 80, essere tra i meccanismi patogenetici che contribuiscono alla malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, se questa abbia un ruolo dannoso, protettivo, o entrambi è ancora poco chiaro. Nel cervello la microglia, che rappresenta la prima linea di difesa in seguito a un segnale di "pericolo", ha un doppio ruolo nell'AD. Se da un lato la microglia è ritenuta svolgere un ruolo benefico nella patologia, grazie alla sua capacità di fagocitare e degradare la proteina beta-amiloide, i cui depositi cerebrali identificano a livello neuropatologico la malattia, essa è però in grado di trasformarsi in potenziale nemico nel corso della malattia, a causa della sua capacità di rilasciare sostanze tossiche per il neurone in seguito ad una sua prolungata attivazione. Il progetto si propone di definire i processi tramite cui la microglia contribuisce alla AD allo scopo di svelarne i potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della patologia. I principali aspetti esaminati sono il metabolismo della proteina beta-amiloide e l'effetto della microglia esposta alla proteina beta-amiloide sulla struttura e sulla funzione della sinapsi.

Staff:

  • Fabia Filipello (postdoctoral fellow)
  • Sonia Mazzitelli (postdoctoral fellow)
  • Chiara Starvaggi-Cocuzza (student, School of Medicine)

Pubblicazioni scientifiche:

  • Microglia convert aggregated amyloid-β into neurotoxic forms through the shedding of microvesicles. Joshi P, Turola E, Ruiz A, Bergami A, Libera DD, Benussi L, Giussani P, Magnani G, Comi G, Legname G, Ghidoni R, Furlan R, Matteoli M*, Verderio C. (2014) (*corresponding author) Cell Death Differ. 2014 Apr;21(4):582-93. doi: 10.1038/cdd.2013.180. Epub 2013 Dec 13.
  • Myeloid microvesicles in cerebrospinal fluid are associated with myelin damage and neuronal loss in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Agosta F, Dalla Libera D, Spinelli EG, Finardi A, Canu E, Bergami A, Bocchio Chiavetto L, Baronio M, Comi G, Martino G, Matteoli M, Magnani G, Verderio C, Furlan R.(2014) Ann Neurol. 2014 Aug 1. doi: 10.1002/ana.24235. [Epub ahead of print]

Nanotecnologie per le patologie del cervello

Scopo del progetto è lo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche basate sull'uso di nanovettori multifunzionali specificamente progettati per raggiungere il sistema nervoso centrale. Gli interessi principali dell'Unità riguardano la neuro-oncologia. Gli studi si prefiggono di proporre nuove terapie anti-tumorali basate sull'utilizzo di nanovettori e nanoparticelle funzionalizzati utilizzati da soli o in combinazione con terapie standard (chemioterapia / radioterapia). Inoltre sono allo studio i meccanismi di captazione delle nanoparticelle e di distribuzione intracellulare. Il gruppo utilizza anche microvescicole derivanti da cellule mesenchimali come possibili bio-vettori di farmaci o come particelle immunomodulatorie da impiegare in patologie come la malattia di Alzheimer. Per approfondire lo studio della permeabilità della barriera ematoencefalica a nanoparticelle, microvescicole e cellule, il gruppo sta mettendo a punto un modello microfluidico di barriera ematoencefalica in vitro.

Staff:

  • Eliana Lauranzano (postdoctoral fellow)
  • Lorena Passoni (postdoctoral fellow)
  • Matteo Tamborini (PhD student, UNIMI)
  • Chiara Elia (PhD student, UNIMI)

 

Pubblicazioni scientifiche:

  • Nanostructured TiO2 surfaces promote polarized activation of microglia, but not astrocytes, toward a proinflammatory profile. De Astis S, Corradini I, Morini R, Rodighiero S, Tomasoni R, Lenardi C, Verderio C, Milani P,Matteoli M. (2013) Nanoscale. 2013 Sep 24.
  • Pharmacology on microfluidics: multimodal analysis for studying cell-cell interaction. Delamarche E, Tonna N, Lovchik RD, Bianco F, Matteoli M. (2013) Curr Opin Pharmacol. 2013 Jul 19. doi:pii: S1471-4892(13)00142-2. 10.1016/j.coph.2013.07.005. [Epub ahead of print].