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Leucemia linfatica cronica

Che cos'è la leucemia linfatica cronica?

La leucemia è una neoplasia ematologica (tumore del sangue) che si sviluppa nel midollo osseo, nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Le leucemie sono comunemente distinte in acute e croniche, a seconda della velocità di progressione della malattia.

In generale, si parla di leucemia in presenza di alterazioni biologiche nelle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) che provocano una crescita e una proliferazione incontrollata delle cellule stesse. Il nome leucemia deriva dalla parola greca leucos = bianco proprio perché la malattia ha inizio nei globuli bianchi, le cellule incaricate di combattere le infezioni, che normalmente si riproducono secondo le necessità dell’organismo.

Nei pazienti affetti da leucemia, il midollo osseo produce un elevato numero di globuli bianchi anomali, che presentano mutazioni genetiche nel DNA e che non funzionano correttamente. Le cause di questa malattia non sono ancora note con esattezza, ma sembra che vi siano implicati sia fattori genetici sia ambientali.

Le leucemie croniche sono più caratteristiche dell’età adulta. Le forme più comuni sono la leucemia linfatica cronica (LLC) e la leucemia mieloide cronica (LMC): per entrambe, potrebbe essere più indicato utilizzare al posto di “leucemia” la parola “leucosi”, data la netta diversità di comportamento, risposta alla terapia e prognosi rispetto alle leucemie acute.

La LLC è la leucemia più diffusa negli adulti e l’età media di insorgenza è intorno ai 65 anni. In alcuni casi il suo sviluppo è talmente lento che la malattia rimane latente per anni, senza sintomi evidenti e a volte senza alcun bisogno di trattamento. Questa malattia colpisce i linfociti, un particolare gruppo di globuli bianchi che aiutano l’organismo a combattere le infezioni che si accumulano nel sangue periferico, nel midollo osseo e negli organi linfatici.

Quali sono i fattori di rischio per la Leucemia linfatica cronica?

Non si conoscono al giorno d’oggi fattori di rischio ambientali o legati all’esposizione con agenti chimici o fisici. La familiarità (casi di LLC in famiglia) comporta un aumentato rischio di sviluppare la malattia, circa 3 volte maggiore rispetto alla popolazione normale. L’incidenza della LLC aumenta considerevolmente con l’aumentare dell’età tanto da registrare un’incidenza di circa 30 nuovi casi per 100.000 abitanti in soggetti di >80-85 anni.

Si può prevenire?

Non esiste una prevenzione specifica (stili di vita, abitudini alimentari…) per questa malattia.

Diagnosi 

La leucemia linfatica cronica (LLC) viene scoperta il più delle volte in seguito ad un riscontro casuale nel corso di analisi del sangue di routine che evidenziano un numero elevato di globuli bianchi (linfociti). Nella maggior parte dei casi il soggetto in cui viene documentato l’aumento dei globuli bianchi gode di pieno benessere. Solo raramente la malattia all’esordio si accompagna a sintomi o segni clinici.

La LLC in circa il 95% dei casi origina da linfociti-B mentre nel restante 5% da linfociti T. La diagnosi di LLC deve essere eseguita presso un Centro specializzato di Ematologia clinica attraverso alcuni accertamenti tra cui i principali sono:

  • Esame emocromocitometrico: misura il numero di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti ed i linfociti), le cui caratteristiche morfologiche possono anche essere esaminate più approfonditamente al microscopio. 
  • Aspirato e biopsia del midollo osseo: entrambe le procedure vengono eseguite in tutta sicurezza introducendo un ago in un osso sul retro del bacino, precisamente la spina iliaca postero-superiore (link sul NEJM). Con l’aspirato midollare (AM), una volta posizionato opportunamente l’ago in anestesia locale, si procede a 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, allo scopo di raccogliere adeguati campioni di midollo osseo. La biopsia osteomidollare (BOM) è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago. Viene eseguita sempre in anestesia locale. L’esecuzione dell’AM e della BOM per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LLC può essere discrezionale, ma è fortemente indicato prima dell’inizio di qualsiasi trattamento.
  • Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia.
  • Analisi citogenetica/FISH: consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche possono essere associate ad una prognosi sfavorevole. 
  • Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie delle cellule di LLC presenti in campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico, facilitando la diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. 
  • Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza, nelle cellule midollari di campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico di “marcatori molecolari” di malattia che possono facilitare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. I “marcatori molecolari” originano da alterazioni cromosomiche o del DNA. 
  • Biopsia linfonodale: l’analisi in laboratorio di un campione di un linfonodo patologico per permette di stabilire l’eventuale localizzazione di LLC linfatico nel tessuto linfatico.

Stadiazione

In molti casi la LLC può restare silente e stabile per molti anni senza richiedere alcun trattamento ma solo osservazione con esami periodici. La progressione della LLC si può associare alla comparsa di sintomi tra i quali i più comuni sono l’astenia (stanchezza), la perdita di peso e la maggiore affaticabilità. Molto spesso si assiste ad un progressivo aumento della conta periferica dei linfociti all’emocromo, del volume dei linfonodi superficiali e profondi, e talvolta delle dimensioni della milza.

Alla progressione della malattia si associa un graduale indebolimento delle difese immunitarie che espone ad una maggiore incidenza di infezioni. A volte possono emergere concomitanti complicanze autoimmuni che più frequentemente si manifestano con anemia o piastrinopenia (carenza di piastrine). Raramente la malattia può trasformarsi in una forma rapidamente progressiva e acuta (“Sindrome di Richter”). Tale evoluzione ha una prognosi altamente infausta.

In considerazione dell’iniziale lentezza (indolenza) con cui solitamente la malattia progredisce, è molto importante, soprattutto all’esordio e nelle fasi inziali di osservazione, definire lo stadio e completare uno studio approfondito dei fattori che definiscono il rischio di progressione e la prognosi della LLC. Questi stessi esami possono anche indicare il miglior trattamento tra i numerosi disponibili, predire la risposta ad esso e stabilire con anticipo la probabilità di recidiva.

La stadiazione della LLC segue due distinti ma integrati sistemi, di RAI e di BINET. Tra i fattori prognostici più importanti della LLC si ricordano:

  • anomalie cromosomiche, in particolare la delezione del braccio corto del cromosoma 17.
  • stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline (IGVH): serve a predire un decorso più aggressivo (in assenza di mutazione dei geni) o più favorevole (in presenza di mutazione dei geni) della leucemia linfatica cronica.
  • studio di espressione di Beta-2-microglobulina, ZAP-70 e CD38: può servire a predire la tempistica della progressione del tumore dalla diagnosi al potenziale trattamento. Presso Humanitas Cancer Center vengono effettuati tutti gli esami su midollo osseo, sangue periferico o biopsie linfonodali necessari per la stadiazione e la definizione dei fattori di rischio e prognostici.

Trattamenti 

Il trattamento della leucemia linfatica cronica è personalizzato in base ai sintomi del paziente, allo stadio della malattia e alla prognosi. In molti casi senza alcun segno di progressione della malattia è sufficiente una periodica osservazione per diversi anni senza la necessità di alcun trattamento. Nel momento in cui si rende necessario quest’ultimo, le opzioni comprendono la chemioterapia, la terapia con anticorpi monoclonali o una combinazione di entrambe.

Per alcuni soggetti selezionati, si fa sempre più strada anche il ruolo del trapianto di midollo osseo (cellule staminali emopoietiche) da donatore (allogenico). Humanitas Cancer Center offre le seguenti opzioni terapeutiche:

  • Osservazione: A seconda dello stadio della leucemia linfatica cronica, l’osservazione attenta (sorveglianza) delle condizioni del paziente e la periodica esecuzione di esami biochimici e strumentali di controllo rappresentano spesso un approccio terapeutico appropriato. La progressione dallo stadio iniziale può richiedere diversi anni, e la necessità della terapia è legata alla comparsa di segni o sintomi clinici quali ad esempio la rapida crescita del numero dei linfociti e/o dei linfonodi.
  • Chemioterapia: Attualmente sono disponibili numerosi farmaci chemioterapici, che possono essere somministrati per via endovenosa o per via orale. L’obiettivo della terapia è eliminare il maggior numero di cellule leucemiche, prestando molto attenzione ai possibili effetti indesiderati ed alle complicanze infettive che ne possono conseguire.
  • Terapia con anticorpi monoclonali: Gli anticorpi monoclonali sono proteine prodotte artificialmente. Una volta somministrati per via endovenosa o sottocutanea, sono in grado di colpire selettivamente le cellule leucemiche legandosi ad esse e attivando meccanismi che ne determinano rapidamente la morte, risparmiando i tessuti sani.
  • Chemio-immunoterapia: Uno dei progressi terapeutici più significativi degli ultimi anni è stato lo sviluppo di un trattamento di combinazione di chemioterapia con anticorpi monoclonali (chemio-immunoterapia), che si traduce in un effetto sinergico ed in un più elevato tasso di risposta clinica.
  • Trapianto di cellule staminali emopoietiche: Nelle persone con una forma più aggressiva o recidivante di leucemia linfatica cronica si è dimostrato promettente ed è in crescita il ricorso al trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore (allogenico) sia familiare sia da registro. Il trapianto allogenico nella LLC prevede una terapia di preparazione (regime di condizionamento) ad intensità ridotta quindi praticabile anche in soggetti fino a 70-75 di età. L’indicazione al trapianto deve essere preceduta da un’attenta valutazione delle condizioni cliniche del soggetto e da un’approfondita e condivisa analisi dei rischi e benefici. Gli specialisti di Humanitas Cancer Center hanno maturato un’adeguata esperienza nel trapianto allogenico con condizionamento ad intensità ridotta. L’équipe per il trattamento della leucemia linfatica cronica lavora a stretto contatto con l’équipe per il trapianto di cellule staminali del sangue e del midollo osseo, allo scopo di fornire un’assistenza coordinata alle persone sottoposte a trapianto.

Trials 

  • https://www.humanitas.it/cancer-center/malattie-e-cure/trials-clinici/8407-titolo-dello-studio-studio-di-fase-i-a-dosi-scalari-per-valutare-la-sicurezza-e-l-efficacia-di-rp6530-doppio-inibitore-di-pi3k-in-pazienti-con-patologie-ematologiche-maligne-recidivate-o-refrattarie

Medici 

CARMELO CARLO-STELLA
Responsabile del Laboratorio e Terapie Sperimentali Oncologiche - Ematologia
LUCA CASTAGNA
Responsabile di Terapie cellulari - Ematologia
MONICA BALZAROTTI
Aiuto - Ematologia
STEFANIA BRAMANTI
Assistente - Ematologia
ROBERTO CROCCHIOLO
Assistente - Ematologia
CRISTINA SIMONA IFTODE
Assistente - Radioterapia
MASSIMO MAGAGNOLI
Aiuto - Ematologia
RITA MAZZA
Aiuto - Ematologia
LUCIO MORABITO
Assistente - Ematologia
PIERINA NAVARRIA
Aiuto - Radioterapia
ANDREA NOZZA
Aiuto - Ematologia
DAOUD RAHAL
Responsabile della sezione di diagnostica istocitopatologica e day hospital - Anatomia patologica
FRANCESCA RICCI
Assistente - Ematologia
BARBARA SARINA
Assistente - Ematologia
ELISABETTA TODISCO
Assistente - Ematologia

Altre unità operative coinvolte:

RADIOTERAPIA E RADIOCHIRURGIA - Responsabile MARTA SCORSETTI

RADIOLOGIA – Responsabile LUCA BALZARINI 

MEDICINA NUCLEARE – Responsabile ARTURO CHITI

ANATOMIA PATOLOGICA - Responsabile MASSIMO RONCALLI

RADIOLOGIA ONCOLOGICA ED INTERVENTISTICA - Responsabile ROMANO LUTMAN