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Malattie infiammatorie croniche intestinali

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Sintesi

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (in inglese "IBD", inflammatory bowel disease), comprendono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Si calcola che in Italia circa 200.000 persone siano oggi affette da queste patologie. Negli ultimi 10 anni la diagnosi di nuovi casi e il numero di ammalati sono aumentati di circa 20 volte. Le IBD colpiscono con la stessa frequenza i due sessi, con un esordio clinico che in genere si colloca fra i 15 e i 45 anni.

Le cause e i fattori di rischio

Le IBD sono malattie "idiopatiche" ovvero a causa sconosciuta. L' ipotesi patogenetica prevalente è quella di una reazione immunologica abnorme da parte dell'intestino nei confronti di antigeni (per esempio batteri normalmente presenti nell'intestino). Questo squilibrio immunologico può instaurarsi per un'alterata interazione tra fattori genetici propri dell'individuo e fattori ambientali.
E' noto che le IBD presentano una certa "familiarità", ovvero la tendenza ad un maggior rischio nei parenti delle persone affette, ma non sono malattie ereditarie.
Recentemente è stato individuato un gene chiamato NOD2 che, se mutato, rende più suscettibili alla malattia di Crohn. Tra i fattori ambientali il più importante è il fumo che, curiosamente, predispone al Malattia di Crohn ma sembra essere protettivo nei confronti della rettocolite ulcerosa.
Anche situazioni di disagio psichico (come ansia e depressione) possono essere coinvolte. 

Come si manifestano e con quali complicanze

Sia il Malattia di Crohn che la colite ulcerosa sono malattie ad andamento cronico o ricorrente, che si presentano con periodi di latenza alternati a fasi di riacutizzazione.


I sintomi delle due patologie sono diversi:

 

  • Per la Malattia di Crohn la diarrea e il dolore addominale, soprattutto localizzato nella parte inferiore destra dell'addome (corrispondente all'ultima ansa ileale, la sede più frequente di malattia) sono i sintomi iniziali più frequenti.
  • La rettocolite ulcerosa invece si presenta quasi sempre con diarrea ematica (contenente sangue rosso vivo e muco commisti a feci), associata a "tenesmo" (sensazione di incompleta evacuazione) e talvolta ad anemia.

 

Entrambe le malattie possono avere periodi di latenza alternati a fasi di riaccensione dell'infiammazione. Quando l'infiammazione intestinale si riacutizza compaiono anche sintomi costituzionali quali febbre, dimagramento, profonda stanchezza, inappetenza. Nel tempo la Malattia di Crohn può complicarsi con la formazione di stenosi (restringimenti del lume del tratto di intestino colpito fino all'occlusione intestinale), fistole (comunicazioni tra intestino e cute, o fra organi addominali) o ascessi. Queste complicanze possono richiedere un intervento chirurgico.
Le complicanze tipiche della rettocolite ulcerosa sono invece il megacolon tossico (quadro acuto di dilatazione del colon che necessita di intervento chirurgico), lo sviluppo di cancro sulla mucosa infiammata del colon.
In alcuni casi possono essere presenti manifestazioni extra-intestinali come patologie articolari, oculari, cutanee, epatiche, ecc. 

 

 

Vedi anche:

 

• Malattia di Crohn

• Rettocolite ulcerosa

 

 

diagnostica

Gli esami strumentali che aiutano una corretta diagnosi delle malattie infiammatorie croniche sono:

 

  • la colonscopia con eventuale ileoscopia retrograda
  • la definizione del quadro anatomo-patologico delle biopsie intestinali mediante esame istologico
  • l'ecografia addominale e dell'intestino con radiografia del tenue, tac enteroclisi o risonanza magnetica addominale
  • gli esami ematici (emocromo ed indici di infiammazione)

 

trattamenti

 Le IBD sono malattie che necessitano di terapia di tipo medico, di stretta sorveglianza clinica e di un appropriato regime terapeutico. La terapia medica ha lo scopo di indurre la remissione clinica della malattia e di mantenere i pazienti liberi da riacutizzazioni della patologia.

La terapia medica nelle forme non complicate si basa sull'uso di farmaci come la mesalazina, il cortisone, gli immunosoppressori (es. azatioprina/6-mercaptopurina), alcuni antibiotici ad azione sui batteri del tratto digerente, e sui farmaci biologici di nuova generazione come gli anticorpi bloccanti il Tumor necrosis factor (TNF).
Il fallimento della terapia medica e l'insorgenza di complicanze può porre l'indicazione alla terapia di tipo chirurgico (come nel caso di stenosi intestinali).

 

 

In Humanitas è attivo un ambulatorio dedicato alle IBD (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali) al quale è possibile accedere prenotando una visita specialistica contattando il numero: 02.8224.8282 e prenotando una prima visita nell'ambulatorio KMORB.
L'ambulatorio è convenzionato con il Sistema Sanitario Nazionale.

 

trials

 

Protocolli di studio sulla Malattia di Crohn

 

  • SERENE CD: ADAMIMUMAB ad alte dosi
    Poiché i dati relativi alla concentrazione di adalimumab nel sangue, in pazienti che assumono questo farmaco, suggeriscono che l'efficacia potrebbe essere influenzata da più alte dosi rispetto allo standard attuale, nelle fasi di induzione, questo studio prevede che i pazienti con malattia attiva e presenza di ulcere a livello della mucosa vengano divisi in due gruppi, uno trattato con adalimumab secondo il regime terapeutico abituale, ed uno con dosi più alte. L'obiettivo dello studio è mostrare se c'è una maggior efficacia terapeutica con concentrazioni maggiori di adalimumab nel sangue.

 

  • Stimolazione nervosa del nervo vago
    Lo studio è riservato a pazienti con Malattia di Crohn attiva refrattaria ad almeno un biologico. Ai pazienti ritenuti idonei secondo protocollo, sarà impiantato un dispositivo medico (simile ad un pacemaker cardiaco) che emetterà impulsi elettrici che stimoleranno il nervo vago, il quale innerva numerosi organi interni, compreso il tratto intestinale. Ricerche preliminari hanno dimostrato che la stimolazione elettrica del nervo vago è potenzialmente capace di ridurre il tipo di infiammazione che caratterizza la malattia di Crohn. Questo dispositivo è ormai utilizzato con successo da decenni per la terapia dell'epilessia ed è attualmente sperimentato, con risultati promettenti, in pazienti con artrite reumatoide. Il nostro è uno dei 5 centri europei di alto livello coinvolti in questa pioneristica sperimentazione e l'unico in Italia.

 

  • CATS29 – Linfociti T regolatori
    Lo studio intende valutare efficacia e sicurezza di una terapia cellulare autologa (cioè cellule immunitarie derivate dallo stesso paziente) nella malattia di Crohn ad attività moderata-severa, in pazienti che abbiano già fallito uno o più biologici. I pazienti che rispetteranno i criteri di inclusione ed esclusione previsti dal protocollo, saranno sottoposti al prelievo di sangue da cui saranno estratte e purificate delle particolari cellule, chiamati linfociti T regolatori, che hanno azione di modulazione del sistema immunitario. Questo prodotto in uno studio preliminare ha mostrato una potenziale attività nel calmare l'infiammazione che caratterizza la malattia di Crohn. Lo studio prevede una prima fase, in cui i pazienti saranno trattati con cellule a differenti dosaggi o con placebo, seguita da una fase in aperto, in cui tutti i pazienti riceveranno due differenti somministrazioni del trattamento attivo. Seguirà infine una fase di follow-up a lungo termine. La durata dello studio per ogni paziente sarà di 3 anni.

 

  • ANTISFINGOSINA-1 fosfato
    La sfingosina-1-fosfato (SP1) è una molecola lipidica che regola diversi processi cellulari: migrazione, proliferazione, sopravvivenza e formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), importanti per la risposta infiammatoria ed immunitaria e coinvolti nella patogenesi delle MICI. Nel corso dell'infiammazione, S1P sembra svolgere un ruolo importante promuovendo in ultima analisi il reclutamento dei leucociti al sito di infiammazione. Lo studio intende valutare la sicurezza e l'efficacia di una molecola anti-sfingosina-1P, chiamata MT-1303 e somministrata per via orale, in pazienti con malattia di Crohn attiva e anti-TNF failure. Una molecola simile è già utilizzata abitualmente in pazienti con artrite reumatoide. Anche questo progetto si compone di due diverse fasi: un primo studio di induzione, della durata di 14 settimane, in cui i pazienti potranno ricevere la molecola attiva o il placebo. I pazienti che presenteranno una risposta in questa prima fase potranno quindi accedere ad una fase di mantenimento in cui per 32 settimane riceveranno il farmaco attivo.

 

  • CALM: stretto controllo della Malattia di Crohn
    Prosegue l'arruolamento nello studio CALM, rivolto a pazienti con malattia di Crohn recente (meno di 4 anni dalla diagnosi), senza complicanze ma in fase attiva, che non hanno mai fatto altre terapie se non mesalazina ed un massimo di due cicli di steroidi orali. I soggetti sono trattati per 8 settimane con cortisone e poi, in caso di insufficiente risposta, incominciano la terapia biologica con adalimumab. Lo studio intende confrontare due diverse modalità di controllo della malattia: controllo stringente ("Tight") in cui saranno considerati principalmente i valori di proteina C-reattiva e calprotectina fecale per decidere eventualmente un cambio di terapia, anche senza peggioramento dei sintomi, e controllo clinico ("Clinically-Driven"), che considera solamente l'indice di attività clinica della patologia, per verificare se lo stretto controllo dell'attività di malattia possa migliorare il tasso di guarigione globale, indipendentemente dai sintomi.

 

  • Cellule staminali
    Il nostro centro partecipa allo studio ASTIC, studio europeo multicentrico nel trapianto di cellule staminali in pazienti con malattia di Crohn intrattabile, che permetterà di capire in 2 anni se il trapianto di staminali può essere un'efficace alternativa terapeutica. Il trapianto è eseguito sotto la supervisione della Società Europea di Trapianto di Midollo Osseo. Nel nostro centro sono stati sottoposti due pazienti a trapianto di cellule staminali. L'arruolamento è ormai chiuso, ma un paziente è ancora in follow-up, seguito regolarmente presso il nostro Centro, con le procedure previste dal protocollo, ed in remissione senza assumere terapia di mantenimento.

 

  • "RED FLAGS"
    Il nostro Centro nel 2013 ha coordinato uno studio multicentrico, supportato dall'Organizzazione Internazionale delle IBD (IO-IBD), a cui hanno partecipato tutti i Centri più prestigiosi del mondo, per individuare i sintomi e segni che fossero indicativi di sospetta malattia di Crohn, e quindi cercare di aiutare i medici di base a riferire al gastroenterologo i pazienti, evitando ritardi di diagnosi che possono portare a complicanze, anche chirurgiche.
    Attraverso un questionario somministrato in 3 Centri Europei (Humanitas, Budapest, Amsterdam) a soggetti con malattia di Crohn diagnosticata entro 18 mesi, soggetti con sindrome dell'intestino irritabile e soggetti sani, siamo stati in grado di identificare sei parametri clinici ("Red Flags") estremamente indicativi per una sospetta malattia di Crohn.
    Sarà avviata a breve, sotto l'egida del gruppo italiano di studio sulle malattie infiammatorie croniche intestinali– IGIBD, la fase di validazione del questionario messo a punto nello studio precedente, che potrà consentire una diagnosi più precoce della Malattia di Crohn.
    Con il contributo dei medici di medicina generale verranno identificati i pazienti con sospetta malattia di Crohn, che saranno quindi inviati a centri ospedalieri di riferimento per effettuare le indagini diagnostiche necessarie.

 

  • VEDOLIZUMAB E guarigione della mucosa
    Il vedolizumab è farmaco biologico somministrato per via endovenosa in grado di inibire il richiamo dei globuli bianchi attivati all'intestino infiammato, il cui utilizzo è stato approvato nella malattia di Crohn e nella rettocolite ulcerosa e che sarà presto disponibile per l'uso nella normale pratica clinica.
    I pazienti arruolati, affetti da malattia di grado moderato-severo, riceveranno il farmaco per 22 settimane e scopo principale di questo protocollo è valutare se vedolizumab sia in grado di determinare la guarigione della mucosa in questa tipologia di pazienti.

 

 

Protocolli di studio sulla rettocolite ulcerosa

 

  • ANTI-MADCAM
    L'anticorpo anti-MAdCAM, che agisce sulle molecole di adesione, è utilizzato nell'ambito di un programma di ricerca al fine di bloccare il passaggio dei globuli bianchi nell'intestino, dove questi infiammano la mucosa. L'arruolamento si è concluso e 6 pazienti sono ancora in terapia con remissione della malattia.

 

  • TOFACITINIB, un nuovo farmaco biologico orale
    Si è appena concluso l'arruolamento dei pazienti nel protocollo di induzione del programma di studio sul primo biologico orale che agisce inibendo le JAK-chinasi in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa. Tofacitinib, inibendo le JAK-chinasi blocca la risposta immunitaria per azione sulla cascata delle molecole che scatenano l'infiammazione. Oltre 20 pazienti sono in trattamento con tale farmaco, con ottimo controllo della malattia. Degli studi precedenti inerenti il buon profilo di efficacia sembrano confermati.

  • ETROLIZUMAB
    Il centro è stato recentemente attivato per il programma di ricerca con Etrolizumab. Al momento è aperto l'arruolamento nel protocollo destinato a pazienti che non abbiano risposto o siano intolleranti agli anti-TNFα, mentre ad inizio 2015 sarà attivato quello per pazienti che non hanno mai assunto anti-TNFα. Il farmaco oggetto di studio è un anticorpo anti-integrina diretto contro la sola unità β7 e che blocca il passaggio delle cellule immunitarie infiammatorie nell'intestino. Si tratta di due studi controllati verso placebo. Da poco è aperto uno studio che utilizzerà etrolizumab anche nella malattia di Crohn.

  • SERENE UC: ADALIMUMAB AD ALTE DOSI
    Si è aperto da poco l'arruolamento per questo protocollo in pazienti con malattia ad attività moderata-severa. Lo studio ha lo stesso scopo di SERENE CD ma in pazienti con rettocolite ulcerosa. Dopo le 8 settimane di induzione, tutti i pazienti saranno randomizzati nuovamente e potranno ricevere adalimumab settimanale, adalimumab a settimane alterne oppure potranno entrare in un terzo gruppo, in cui la dose è modificata alle singole visite sulla base dei livelli di adalimumab nel sangue e dell'entità del sanguinamento rettale.

  • UC-GOL: GOLIMUMAB
    Si tratta di uno studio promosso dal nostro centro, che coinvolgerà in totale 10 ospedali italiani. Il progetto ha lo scopo di valutare l'efficacia di golimumab, un nuovo farmaco anti-TNF, già utilizzato in reumatologia, e anche approvato per la colite ulcerosa, nell'induzione e nel mantenimento della remissione clinica ed endoscopica in pazienti con rettocolite ulcerosa steroido-dipendente. Tutti i pazienti saranno trattati con golimumab secondo lo schema posologico di induzione/mantenimento approvato. Alla settimana 16, i pazienti che alla valutazione endoscopica non hanno raggiunto la guarigione mucosa (Mayo >1) e che non hanno ottenuto la remissione clinica, saranno trattati con infliximab, mentre i pazienti con guarigione mucosa continueranno a ricevere golimumab. La valutazione finale della remissione clinica ed endoscopica verrà valutata ai 12 mesi dall'inclusione nello studio.

  • Leucocitoaferesi nella rettocolite ulcerosa ad attività lieve-moderata
    Si tratta di uno studio sull'efficacia e la sicurezza della leucoaferesi terapeutica, due volte a settimana nella
    colite ulcerosa lieve-moderata, con nuovi ed innovativi filtri rispetto a quelli disponibili oggi in clinica.
    Tale metodica si è dimostrata molto efficace nella popolazione giapponese. Lo studio intende quindi valutare
    la risposta al trattamento dopo 6 settimane.

 

  • APREMILAST (anti-fosfodiesterasi 4)
    Si tratta di uno studio con un farmaco orale chiamato apremilast che sarà testato in pazienti con rettocolite
    ulcerosa in fase attiva. Il farmaco agisce inibendo la fosfodiesterasi-4, riducendo il rilascio di citochine
    pro-infiammatorie a livello intracellulare ed esercitando quindi un'azione anti-infiammatoria potenzialmente
    utile in pazienti con rettocolite ulcerosa. Il pazienti potranno ricevere, per un periodo di 20 settimane, due
    diverse dosi di farmaco o placebo.

 

 

Protocolli sulle malattie infiammatorie croniche intestinali

 

  • Effetti della terapia marziale in pazienti con fatica cronica e MICI
    È stato avviato questo protocollo che intende valutare se, analogamente a quanto visto per altre patologie come l'insufficienza cardiaca, una supplementazione con ferro avviata prima del manifestarsi di anemia possa ridurre la fatica cronica e di conseguenza migliorare la qualità di vita dei pazienti. I pazienti con MICI non attiva, con bassi livelli di ferro nel sangue, ma non anemici, riceveranno un'infusione al mese di ferro carbossimaltosio per 6 mesi consecutivi, oppure placebo.

 

  • Nuove modalità di diagnostica con risonanza magnetica
    Il nostro Centro collabora con radiologi esperti nel campo delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Abbiamo a disposizione un nuovo macchinario per la risonanza magnetica dell'intestino tenue a 3-Tesla, disponibile solo in pochi Centri di eccellenza. Stiamo collaborando con un team internazionale dei più grandi esperti di malattia di Crohn per valutare la progressione del danno da malattia di Crohn mediante risonanza magnetica, per comprendere i fattori di rischio per complicanze ed interventi chirurgici e utilizzare le terapie più efficaci per prevenirli.

  • Ecografia delle anse intestinali nella valutazione del danno intestinale
    Lo studio intende definire l'accuratezza diagnostica dell'ecografia delle anse intestinali nella valutazione dell'estensione e della severità del danno nei pazienti con MICI, fondamentale per definire la migliore strategia terapeutica. Attualmente il gold standard è rappresentato dalla colonscopia, metodica invasiva, mal tollerata dai pazienti e non utilizzabile negli stadi severi di malattia, che fornisce informazioni solamente sullo stato della mucosa ed ha utilità limitata nella malattia di Crohn a localizzazione digiunale o ileale prossimale, e dalla risonanza magnetica, che però è un'indagine molto costosa e, a volte poco tollerata, o controindicata in alcuni pazienti. L'ecografia delle anse intestinali è una metodica poco costosa, e scopo del nostro studio è valutare se l'ecografia delle anse intestinali potrà essere fornire le stesse informazioni dell'endoscopia e della risonanza magnetica in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa o malattia di Crohn. Inoltre, nei pazienti che verranno sottoposti ad intervento chirurgico per malattia di Crohn, l'ecografia verrà utilizzata per valutare dei parametri oggettivi di infiammazione o fibrosi che possano discriminare il paziente che necessita di chirurgia, rispetto al paziente che può avere ancora spazio di risposta alle terapia.

 

 

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