I tumori cerebrali o tumori del sistema nervoso centrale (SNC), sono un gruppo di neoplasie estremamente eterogeneo, che differiscono per morfologia, sede di insorgenza, biologia, comportamento clinico, prognosi e approccio terapeutico.
I tumori cerebrali si distinguono in primitivi (che originano primariamente nel sistema nervoso centrale) e secondari o metastasi, che si sviluppano originariamente in altri organi, come ad esempio polmone o mammella, e poi si diffondono al tessuto nervoso. Tra i tumori cerebrali primitivi, esiste un’ulteriore distinzione in tumori gliali, o gliomi, che rappresentano circa il 40% di tutti i tumori del sistema nervoso centrale dell’adulto, e in tumori non gliali.
I tumori del sistema nervoso centrale sono abbastanza rari: in Italia rappresentano circa l’1,6% di tutti i tumori, con 6.100 nuovi casi (AIOM-AIRTUM 2021), più frequenti nei maschi che nelle femmine, e con una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi di poco più del 25%. In Europa vengono diagnosticati in media 5 casi all’anno di tumori primitivi del sistema nervoso centrale ogni 100.000 abitanti, e rappresentano il 2% di tutti decessi per cancro.
La diffusione di più sofisticate tecniche di imaging (TC e RM cerebrale) è tra i fattori che hanno contribuito a registrare un aumento progressivo del numero di nuovi casi all’anno (incidenza), più rilevante nella fascia d’età oltre i 65 anni, nella quale l’incidenza è più che raddoppiata. Non esistendo la possibilità di una “diagnosi precoce”, la maggior parte di questi tumori viene diagnosticata a seguito della comparsa dei sintomi.
Che cosa sono i tumori del sistema nervoso centrale?
I tumori cerebrali primitivi, che si sviluppano direttamente nel tessuto nervoso centrale, sono neoplasie molto diverse tra loro che, a loro volta, possono essere distinte in tumori gliali (o gliomi), che originano dalle cellule gliali con funzioni di supporto e nutrizione dei neuroni, e tumori non gliali.
Tumori gliali
I tumori gliali differiscono tra loro sulla base del tipo di cellule da cui originano (astrociti, cellule oligodendrogliali e cellule ependimali) e in base al grado di differenziazione o di malignità. Tradizionalmente, i gliomi sono stati suddivisi in tumori a basso grado (low-grade glioma, LGG), più frequenti dai 20 ai 40 anni, o ad alto grado o maligni (high-grade glioma, HGG) chiamati anche gliomi anaplastici, più frequenti dai 40 ai 70 anni. Dopo i 70 anni, il glioblastoma multiforme è sicuramente la forma più frequente e aggressiva.
Il glioblastoma può essere a sua volta suddiviso in primitivo insorto de novo (IDH wild type; non-mutato) e secondario insorto invece dall’evoluzione di una forma a più basso grado (IDH mutato).
I tumori gliali o gliomi più comuni sono:
- gli astrocitomi (tra cui il glioblastoma) che sono l’85% circa di tutti i gliomi dell’adulto
- gli oligodendrogliomi
- gli ependimomi
Nella nuova classificazione dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) redatta nel 2016, alle tradizionali informazioni isto-patologiche vengono associati parametri molecolari. La nuova classificazione isto-molecolare ha una valenza prognostica molto più accurata della precedente e aiuta a ridurre l’elevata variabilità tra operatori diversi. Secondo la nuova classificazione, i tumori gliali si suddividono ulteriormente in:
- Astrocitoma Diffuso, IDH mutato
- Astrocitoma Gemistocitico, IDH mutato
- Astrocitoma Diffuso, IDH wild type (non-mutato)
- Astrocitoma Diffuso, NOS
- Astrocitoma Anaplastico, IDH mutato
- Astrocitoma Anaplastico, IDH wild type (non-mutato)
- Astrocitoma Anaplastico, NOS
- Glioblastoma, IDH wild type (non-mutato) (primitivo)
- Glioblastoma a cellule giganti
- Gliosarcoma
- Glioblastoma epitelioide
- Glioblastoma multiforme, IDH mutato (secondario)
- Glioblastoma multiforme, NOS
- Oligodendroglioma, IDH mutato e codelezione 1p-19q
- Oligodendroglioma Diffuso, NOS
- Oligodendroglioma Anaplastico , IDH mutato e codelezione 1p-19q
- Oligodendroglioma Anaplastico, NOS
- Oligoastrocitoma, NOS
- Oligoastrocitoma Anaplastico, NOS.
Le principali conseguenze di questa revisione sono la pressoché completa scomparsa delle forme miste oligoastrocitarie e l’introduzione delle forme NOS (Not Otherwise Specified, ossia non altrimenti specificate) qualora il dato molecolare non fosse disponibile.
Nel 2021 la classificazione OMS è stata ulteriormente aggiornata e semplificata. Si riconoscono pertanto tre tipologie principali di glioma, definiti in base alla presenza o meno di specifiche alterazioni genetiche (mutazione di IDH1/2 e codelezione 1p-19q) e caratterizzata da specifici profili di alterazioni molecolari ricorrenti:
- Astrocitoma, IDH-mutato: mutazioni di IDH1/2, perdita di espressione di ATRX, mutazioni di TP53, delezioni di CDKN2A/B
- Oligodendroglioma, IDH-mutato, and 1p/19q-codeleto: mutazioni di IDH1/2, codelezione 1p/19q, mutazione del promotore di TERT, mutazioni di CIC, FUBP1, NOTCH1
- Glioblastoma, IDH-wildtype (wt): IDH-wt, mutazione del promotore di TERT, guadagno del cromosoma 7 e perdita del cromosoma 10, amplificazione EGFR
Questi tumori conservano un grading istologico espresso non più in numeri romani, ma arabi. Il glioblastoma IDH-wt è per definizione un grado 4, l’astrocitoma IDH-mutato può avere un grado che va dal 2 al 4, mentre l’oligodendroglioma IDH-mutato può essere di grado 2 o 3.
Tumori non-gliali
È un gruppo molto vario di tumori cerebrali (primitivi) che non originano dalle cellule gliali, e che si distinguono in:
- Medulloblastoma: è il tumore cerebrale maligno più frequente nell’infanzia e adolescenza, con un picco di incidenza compreso tra 2 e 7 anni d’età (molto più raro oltre 21 anni), che compare nella fossa cranica posteriore e si può sviluppare in entrambi gli emisferi del cervelletto (nell’adulto) o nel verme cerebellare (in età pediatrica). Si tratta di un tumore molto aggressivo e a rapida crescita, che però raramente sviluppa metastasi extracraniche; può però diffondersi ad altre parti del sistema nervoso centrale attraverso il liquor cerebrale.
- Meningioma: è il tumore cerebrale, in genere benigno, che origina dall’aracnoide, la meninge intermedia che, insieme alle altre due, avvolge tutto il sistema nervoso centrale (cervello e il midollo spinale) e rappresenta il 15% di tutti i tumori cerebrali, il 90% sono intracranici (2 casi ogni 100.000 abitanti) e di questi la quasi totalità insorge sopra il tentorio. È più comune nelle donne tra 60 e 70 anni ed ha una maggiore frequenza nei pazienti con neurofibromatosi di tipo 2.
- Linfomi primitivi del sistema nervoso centrale: rappresentano il 2-3% di tutti i tumori cerebrali nei pazienti immunocompetenti (dopo trapianto d’organo, conimmunodeficienza congenita o una patologia autoimmune, o infetti dal virus dell’AIDS), specie di sesso maschile e di età tra 55 e 60 anni, mentre quasi il 50% di tutti i linfomi si sviluppa in pazienti con più di 60 anni e, circa il 25%, sopra i 70 anni. La maggior parte dei linfomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono del tipo a grandi cellule B.
- Tumori dell’ipofisi: per lo più benigni, si sviluppano nella ghiandola pituitaria e possono alterarne il funzionamento, con importanti effetti sulla produzione di ormoni necessari per l’organismo.
Fattori di rischio
Si stima che solo il 5% dei tumori gliali presenti una componente ereditaria, tuttavia sono diversi i fattori di rischio per i tumori neurologici. Alcuni possibili fattori di rischio sono comuni anche ad altre patologie oncologiche, mentre la presenza di alcune rare sindromi ereditarie ha un ruolo nell’inattivazione di geni oncosoppressori.
Rappresentano fattori di rischio per i tumori gliali:
- età: la maggior parte di questi viene diagnosticata tra i 60 e gli 80 anni di età;
- esposizione a radiazioni ionizzanti: è il più noto fattore di rischio ambientale per lo sviluppo di gliomi, anche a distanza di vent’anni dall’esposizione, come dimostrato da studi condotti sui bambini sottoposti a irradiazione del cranio per patologie oncologiche e sui soggetti esposti a esplosioni nucleari. Non sono stati evidenziati rischi aumentati, invece, da radiazioni utilizzate nell’ambito di procedure diagnostiche;
- esposizione a sostanze cancerogene come cloruro di vinile, pesticidi e fertilizzanti;
- utilizzo di telefoni cellulari: molto discussa e non dimostrata la relazione tra uso dei telefoni cellulari (smartphone) e gliomi. Una recente analisi invece ha evidenziato un potenziale aumento del rischio di sviluppo di neurinomi dell’acustico (OR 2.4) e di gliomi (OR 2.0) con l’utilizzo di telefoni cellulari per molte ore al giorno e per periodi lunghi (più di dieci anni);
- immunodeficienza: il calo delle difese immunitarie (come nei malati di AIDS, ad esempio) è un fattore di rischio per l’insorgenza di linfomi primitivi del sistema nervoso centrale;
- neurofibromatosi di tipo I e tipo II
- Sindrome di Li Fraumeni
- Sindrome di Turcot
- Sindrome di Von Hippel Lindau
- Sindrome di Cowden
- presenza in famiglia (parenti di primo e secondo grado) di astrocitoma (RR 3.82 e 1.91) e per i parenti solo di primo grado di pazienti affetti da gliobastoma (RR 2.29); ulteriori studi saranno necessari per chiarire un’eventuale associazione a fattori ambientali e per individuare le alterazioni molecolari associate a tale familiarità.
Attualmente non sono noti fattori di rischio associati ad alimentazione e stili di vita.
Sintomi
I sintomi di un tumore cerebrale sono dovuti all’aumentata pressione endocranica e alla compressione delle strutture encefaliche. Le manifestazioni cliniche e i sintomi variano sulla base della sede colpita, delle dimensioni e dell’aggressività della malattia, e sono causati dall’effetto massa o dall’infiltrazione a livello del cervello (parenchima cerebrale) e dalla distruzione dei tessuti cerebrali.
I sintomi più comuni sono:
- mal di testa: in genere si tratta di forti mal di testa in persone che non ne hanno mai sofferto prima, oppure aumentano di frequenza e intensità nelle persone che già soffrivano di cefalea. Associato all’effetto massa (presenza di massa intracranica), sono colpiti da mal di testa circa il 35% dei pazienti, specie se gli attacchi di cefalea (o emicrania) sono più forti al mattino e sono associati a nausea, vomito o ad altri sintomi di origine neurologica;
- crisi epilettiche: si manifestano in circa il 30% dei pazienti di glioma, specialmente di basso grado
- problemi visivi: offuscamento, sdoppiamento della visione o perdita della visione periferica
- nausea e vomito
- perdita di memoria
- confusione mentale, disorientamento spazio-temporale
- disturbi del movimento
- disturbi della sensibilità
- disturbi nella comprensione del linguaggio scritto o parlato
- disturbi dell’equilibrio
- difficoltà nell’articolazione del linguaggio
- allucinazioni sensoriali
- cambiamenti nel comportamento e personalità instabile
- problemi (improvvisi) di udito
- incontinenza sfinterica.
Diagnosi
In genere, il percorso di diagnosi di un tumore cerebrale inizia dopo che il paziente si è rivolto al proprio medico di medicina generale per la comparsa dei sintomi. Il medico valuta quindi la necessità di un approfondimento con lo specialista in neurologia oppure prescrive degli accertamenti diagnostici di tipo strumentale. In alcuni casi, però, l’insorgenza dei sintomi è improvvisa e richiede una valutazione urgente in Pronto Soccorso.
Visita neurologica
Sulla base dei segni rilevati dallo specialista durante la visita neurologica e dei sintomi riferiti dal paziente, della loro localizzazione e variazione nel tempo, il neurologo può sospettare un tumore del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto per tumore cerebrale, il neurologo prescrive diversi esami strumentali.
TC encefalo
La Tac dell’encefalo permette di rilevare efficacemente il tumore del sistema nervoso centrale e, con il mezzo di contrasto iodato, permette di acquisire informazioni sulla vascolarizzazione e sull’integrità della barriera emato-encefalica, di avere una migliore definizione del nodulo tumorale rispetto all’edema circostante e di avanzare ipotesi sul grado di malignità. È riservata ai pazienti portatori di pacemaker o protesi metalliche che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica nucleare (RMN) o in caso di sanguinamenti o ischemie, ed è la metodica di elezione per individuare calcificazioni interne alle lesioni o erosioni ossee della teca o della base cranica.
RMN cerebrale
La Risonanza magnetica nucleare (RMN) del cervello è l’esame principale in caso di sospetto di tumore cerebrale. Rispetto alla TC, la risonanza magnetica nucleare (RMN) con e senza l’utilizzo del mezzo di contrasto paramagnetico (gadolinio), permette di identificare lesioni e noduli, fornisce immagini 3D (tridimensionali), consente di individuare la sede, le dimensioni, l’estensione della malattia e i rapporti con le strutture circostanti, le aree cosiddette “eloquenti”. Inoltre, l’utilizzo di metodiche funzionali in RM (diffusione e perfusione) possono fornire ulteriori informazioni sulla cellularità e sulla vascolarizzazione delle regioni analizzate.
Biopsia stereotassica
La biopsia stereotassica consiste nel prelievo di un piccolo campione di tessuto sotto guida TC o RMN, oppure durante la chirurgia di rimozione della massa. L’esame istopatologico del campione di tessuto tumorale prelevato permette di escludere o confermare la diagnosi certa di tumore, identificare la sua caratterizzazione, e pianificare le strategie di cura per il paziente.
Nei gliomi, oltre alla definizione istopatologica, viene effettuata l’analisi molecolare del campione tumorale mediante l’uso di marcatori con valore predittivo e/o prognostico (metilazione del gene MGMT, mutazione dei geni IDH12, presenza della codelezione dei cromosomi 1q-19q) che permettono di definire la classe di rischio per il paziente o di aiutare i medici nella pianificazioni di trattamenti diversificati.
Risonanza magnetica a spettroscopia nucleare (MRS)
È una tecnica diagnostica particolarmente utile per il precoce riscontro delle recidive, oppure per la diagnosi differenziale fra tumore e radionecrosi, che permette di analizzare contemporaneamente diversi parametri per visualizzare l’estensione del tumore e quantificare la sua attività metabolica, misurando i livelli di N-acetilaspartato e creatina (elevati nel tessuto sano) e di colina e lattato (elevati nei tessuti tumorali).
PET (Tomografia ad Emissione di Positroni)
Si tratta di una metodica utile nell’identificazione di tumori sistemici, metastasi cerebrali da tumore primitivo ignoto o linfomi primitivi del sistema nervoso centrale, per la diagnosi differenziale del grado di aggressività dei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, per la programmazione dei trattamenti e per la valutazione della risposta ai trattamenti stessi. Fornisce informazioni di tipo fisiologico e del metabolismo cellulare, tipicamente aumentato nei tumori.
In Humanitas la PET può essere effettuata con somministrazione di un tracciante specifico per l’encefalo (aminoacido metionina marcata con il carbonio 11) che ha il vantaggio di superare la barriera ematoencefalica e di andare a localizzarsi in modo selettivo nel tessuto cerebrale in cui è presente un’aumentata e anomala sintesi proteica tipica delle neoplasie.
Rachicentesi
Consiste nel prelievo di un campione di liquido contenuto nel canale midollare (liquido cefalorachidiano) da puntura lombare. La rachicentesi è eseguita in caso di sospetto di interessamento del midollo, in pazienti selezionati.
Elettroencefalogramma (EEG)
È utilizzato per la gestione delle terapie anticomiziali, in caso di epilessia.
Trattamenti
La scelta del trattamento del tumore cerebrale e del più adatto per il paziente, tiene conto di diversi fattori tra cui:
- la classificazione del tipo di tumore
- la sede di localizzazione del tumore
- l’estensione del tumore
- la natura del tumore (maligno o benigno e primitivo o secondario)
- le condizioni cliniche del paziente
Il trattamento per i tumori cerebrali prevede chirurgia, radioterapia e chemioterapia, separatamente o in combinazione fra loro.
Chirurgia
La chirurgia per l’asportazione completa (chirurgia radicale) o del maggior volume possibile di tumore è il trattamento standard di tutti i tumori cerebrali, ma non è sempre una strada percorribile. Una volta asportata chirurgicamente la massa tumorale, l’obiettivo è definire la diagnosi istologica e migliorare la qualità di vita del paziente. Quando è possibile solo l’asportazione parziale, obiettivo della chirurgia è evitare deficit neurologici invalidanti e permanenti al paziente. In alcuni casi, però, la chirurgia non è assolutamente praticabile.
L’asportazione completa del tumore, oltre a produrre un sensibile miglioramento dei sintomi, permette di migliorare l’eventuale risposta alla radioterapia e alla chemioterapia, grazie a una più efficace ossigenazione dei tessuti tumorali. Nei gliomi di alto e basso grado, secondo i risultati di una recente revisione di pubblicazioni scientifiche, esiste una correlazione tra una chirurgia radicale e una prognosi più favorevole.
L’intervento chirurgico per tumore cerebrale prevede una pianificazione strategica e multidisciplinare preoperatoria grazie allo studio della morfologia del tumore con TC e RM, e metabolici con la PET, per definire la localizzazione funzionale della lesione da asportare.
La chirurgia richiede una craniotomia (l’apertura della scatola cranica) con strumenti sofisticati, tecniche neurofisiologiche intraoperatorie che permettono di identificare le aree “critiche” per il linguaggio, il movimento e la coordinazione, e preservarle durante l’asportazione della massa tumorale. Sulla base delle caratteristiche tumorali, l’intervento può avvenire in anestesia generale o con risveglio intraoperatorio (awake surgery).
Referenti della terapia chirurgica sono il Prof. Federico Pessina e il Dott. Matteo Simonelli.
Radioterapia
La Radioterapia ha un ruolo cruciale nella cura dei tumori cerebrali, con diverse finalità a seconda del tipo di tumore.
- Nei gliomi viene utilizzata generalmente dopo intervento chirurgico allo scopo di ridurre il rischio di ricaduta di malattia. Nei pazienti non suscettibili di intervento chirurgica può essere utilizzata come trattamento esclusivo dopo biopsia.
La durata del trattamento radiante è di circa 5-6 settimane in relazione al diverso grado di malignità dei gliomi. In casi selezionati, ad esempio pazienti fragili o anziani, il trattamento può essere erogato in poche sedute (5 – 15).
- Negli ependimomi la radioterapia postoperatoria viene impiegata nei gradi 2 dopo resezioni chirurgiche incomplete o in tutti i gradi 3 siano essi intracranici o spinali.
In alcuni casi in cui il paziente viene sottoposto solo a biopsia come accertamento istologico la radioterapia rappresenta il trattamento esclusivo con controlli ottimali di malattia a lungo termine.
- Il medulloblastoma e i tumori germinali sono tumori estremamente sensibili alla radioterapia che pertanto viene utilizzata in tutti i casi sia alla diagnosi che alla ricaduta con risultati eccellenti
- Per quel che riguarda i tumori extra-assiali, meningiomi, neurinomi e adenomi dell’ipofisi, la RT può essere utilizzata con schemi di trattamento standard della durata di circa 5-6 settimane oppure nella forma della radiochirurgia in singola seduta o in poche sedute (fino a 5) a seconda dell’estensione della malattia (volumi e sede).
In Humanitas è possibile effettuare una radioterapia estremamente precisa e selettiva sul tumore con massimo risparmio dei tessuti sani circostanti grazie all’utilizzo di tecniche moderne di radioterapia stereotassica o radiochirurgia. Questa disponibilità permette di ottenere il massimo beneficio e controllo del tumori con una tossicità limitata e transitoria.
Essendo un trattamento che viene effettuato nella maggior parte dei casi in regime ambulatoriale, della durata di pochi minuti, permette al paziente di condurre una normale vita familiare e lavorativa.
Chemioterapia
Nel trattamento medico dei tumori cerebrali, la scelta della chemioterapia dipende dal tipo di tumore, dal quadro clinico del paziente e dalla presenza di comorbidità (altre malattie). La chemioterapia utilizza farmaci in grado di inibire la crescita e la proliferazione cellulare delle cellule tumorali, causandone la morte. I farmaci chemioterapici capaci di penetrare la barriera ematoencefalica possono essere somministrati per via orale o per via endovenosa, da soli o in combinazione ad altri farmaci, oppure in associazione alla radioterapia.
Ricerca
Alla luce della prognosi, purtroppo non soddisfacente per molti dei principali tumori del sistema nervoso centrale, risulta di fondamentale importanza l’attività di Ricerca Clinica per lo sviluppo di nuovi trattamenti farmacologici che possano migliorare l’efficacia delle attuali opzioni terapeutiche. In particolar modo, gli studi più recenti si concentrano sulla valutazione delle terapie a bersaglio molecolare, ovvero molecole dirette specificamente contro determinate alterazioni molecolari espresse dal tumore, e dell’immunoterapia, ovvero di diverse strategie terapeutiche finalizzate a potenziare e amplificare la risposta del sistema immunitario del paziente contro il tumore.
Referente per la terapia oncologica medica dei pazienti con tumori neurologici è il dottor Matteo Simonelli.
Riabilitazione
La riabilitazione motoria, cognitiva e/o comportamentale è un aspetto fondamentale del trattamento dei pazienti affetti da tumori cerebrali, sia per la compromissione diretta di alcune funzioni neurologiche indotte dalla malattia (ad esempio, emiparesi o monoparesi, disturbi dell’equilibrio, disturbi del linguaggio, della lettura, memoria, orientamento spazio-temporale), sia come esito dei trattamenti effettuati.
Il trattamento riabilitativo ha come obiettivo il recupero dell’autonomia della persona, grazie a diversi approcci riabilitativi (fisioterapia motoria, terapia del linguaggio, terapia occupazionale) personalizzati.
La valutazione dello specialista della riabilitazione neurologica è fondamentale prima e durante la riabilitazione, avvalendosi anche di test specifici scientificamente validati, al fine di stabilire su quali aree e capacità è essenziale intervenire per ottenere il miglior recupero funzionale e di qualità di vita possibile per il paziente.
Gruppo multidisciplinare
L’approccio di diagnosi, trattamento e riabilitazione del paziente con diagnosi di tumore del sistema nervoso centrale, in Humanitas, è sempre il risultato di una discussione multidisciplinare di ogni singolo caso tra i diversi specialisti coinvolti.
La scelta del miglior trattamento possibile per il paziente coinvolge specialisti in oncologia, neurochirurgia, radioterapia, neurologia, riabilitazione ortopedica o fisiatria, neuropsicologia, che si confrontano e definiscono il programma di trattamento integrato e personalizzato. Durante tutto il percorso, il paziente e i suoi familiari sono seguiti dal case manager, figura fondamentale per supportare, gestire e coordinare tutte le figure professionali coinvolte e il paziente in ogni fase, inclusi i follow up. Nel percorso riabilitativo, in genere, il coinvolgimento di familiari e amici può essere determinante nel miglior recupero possibile per il paziente.
