LINEE DI RICERCA

Il laboratorio è parte integrante del “Centro per le Malattie Autoimmuni del Fegato”. Infatti, solo la comprensione dei meccanismi patogenetici alla base di queste malattie permetterà lo sviluppo di nuove terapie ed una migliore gestione clinica dei pazienti.

La principale area di interesse del laboratorio riguarda le malattie autoimmuni, quali la cirrosi biliare primitiva, la colangite sclerosante primitiva, e l’epatite autoimmune. Molteplici attività del laboratorio riguardano anche i tumori delle vie biliari (colangiocarcinoma), essendo una temibile complicanza di alcune di queste malattie. In particolare, il laboratorio è coinvolto (1) nella definizione dei fattori genetici ed ambientali alla base dell’aggressione autoimmune diretta contro le vie biliari e dello sviluppo del colangiocarcinoma, (2) nella comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nello sviluppo di queste malattie e il ruolo del sistema immunitario e (3) nello sviluppo in fase pre-clinica di possibili nuovi farmaci efficaci per queste patologie.

Alcune specifiche aree di interesse del laboratorio:

Fattori genetici

Il laboratorio ha contribuito a dimostrare il ruolo fondamentale di fattori genetici nella suscettibilità allo sviluppo e progressione della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante primitiva. Di rilievo è stata la dimostrazione di una alta concordanza di malattia tra gemelli monozigoti affetti da cirrosi biliare primitiva. E’ stato inoltre descritta l’associazione tra questa malattia e specifici alleli HLA di classe II, e recentemente è stato concluso uno studio di associazione su tutto il genoma (genome-wide association study - GWAS) confermando il ruolo fondamentale dei geni HLA e dimostrando l’associazione con varianti genetiche di altri geni, tra le quali quello dell’interleuchina 12 (IL-12). Questi studi hanno grande rilevanza clinica perché permettono lo sviluppo di nuovi farmaci (i.e. anti-IL12 per la cirrosi biliare primitiva). Recenti studi sul ruolo della genetica anche nella colangite sclerosante primitiva hanno suggerito un importante ruolo di cellule Natural Killer nella eziopatogenesi di questa malattia. 

Ruolo dei cromosomi sessuali nell’autoimmunità

In passato abbiamo proposto la teoria che un anomalo (ridotto in alcune malattie autoimmuni o aumentato in altre) dosaggio genico-proteico di specifici geni localizzati sul cromosoma X abbia un ruolo chiave nella perdità della tolleranza immunitaria e quindi nello sviluppo delle malattie autoimmuni. Nella cirrosi biliare primitiva ed altre malattie autoimmuni si è dimostrata la presenza di un numero elevato di cellule circolanti (soprattutto linfociti B e T) con un solo cromosoma X (monosomia X), per una perdita preferenziale di uno dei due cromosomi X. Sono in corso studi di espressione genica e di controllo epigenetico finalizzati ad identificare i geni del cromosoma X responsabili di queste malattie. 

Colangiocarcinoma

Il laboratorio ha contribuito a dimostrare il ruolo di alterazioni metabolismo della serotonina e degli oppioidi nello sviluppo del colangiocarcinoma. Si stanno inoltre studiando diversi possibili nuovi marcatori diagnostici utili per identificare il colangiocarcinoma, raro tumore delle vie biliari spesso diagnosticato in fasi avanzate della malattia. 

Immunopatogenesi

Da anni il gruppo studia la immunopatogenesi delle malattie autoimmuni del fegato in collaborazione con i migliori laboratori internazionali dedicati a queste malattie. Sono attualmente in corso studi per identificare eventuali modificazioni molecolari di specifici antigeni mitocondriali e nucleari nell’epitelio biliare (organo bersaglio nelle colangiopatie autoimmuni), che possano spiegare l’origine dell’aggressione autoimmune. Un forte interesse è rivolto al ruolo dell’immunità innata, del macrofago, e della cellula Natural Killer soprattutto nelle fasi iniziali della perdita della tolleranza immunitaria. Alcune linee di ricerca utilizzano modelli sperimentali di cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, e colangiocarcinoma. 

Sviluppo pre-clinico di nuovi farmaci 

Stiamo conducendo diversi studi pre-clinici finalizzati a valutare in vitro ed in vivo l’azione regolatrice di varie molecole ed ormoni (i.e., il neuropeptide Y, la secretina, la dopamina, la melatonina, etc) sulla crescita ed invasività del colangiocarcinoma. Questi studi pre-clinici potrebbe fornire il razionale per sviluppare nuove terapie per pazienti affetti da colangiocarcinoma. Stiamo anche valutando l’efficacia di alcuni possibili nuovi farmaci ad azione anti-infiammatoria ed immunosoppressoria, quali un agonista del trasportatore del glucosio, per la cirrosi biliare primitiva in modelli sperimentali di questa malattia. Infine, sempre utilizzando modelli sperimentali di cirrosi biliare primitiva, stiamo studiando nuove terapie cellulari ad azione immunosoppressiva.