PRINCIPALI LINEE DI RICERCA

1) Studio dei meccanismi omeostatici e del trafficking delle cellule dell’immunità innata (cellule Natural Killer e cellule dendritiche) nei tessuti umani (fegato, intestino, tonsille, cervice d utero). Capire i meccanismi che regolano la migrazione ed il comportamento delle cellule dell’immunità innata nei santuari di infezione e/o di infiammazione rappresenta un importante elemento per approfondire la nostra conoscenza sulla patogenesi di malattie immuno-mediate e la risposta delle clellule immunitarie contro patogeni virali, batterici e/o parassitari. Questo filone di ricerca di base rappresente oggi uno dei cosidetti “hot topic” dell’i mmunologia moderna i cui risvolti sperimentali si stanno rapidamente traslando su molti modelli di malattie umane sia in termini di migliore conoscenza della loro fisiopatologia che in termini di sviluppo di strategie terapeutiche alternative come, ad esempio, è successo per le malattie croniche infiammatorie intestinali. Questo progetto studia direttamente nei tessuti umani l’o meostasi delle cellule dell’immunita innata negli organi e nei tessuti dove tutte le risposte infiammatorie spesso vedono il loro esordio grazie ad un intensa collaborazione tra l’Unità di immunologia Clinica e Sperimentale e diverse unità di chirurgia gastrointesinale e ginecologica dell’Istituto Clinico Humanitas.

2) Progetti di ricerca in campo neuro-immuno-farmacologico mirati ad approfondire le conoscenze sulle interazioni fisiologiche tra sistema immunitario e sistema nervoso centrale e periferico. Questo filone di ricerca neuro-immunologica si è sviluppato sulla base di recenti osservazioni sperimentali che hanno messo in evidenza la capacità di alcune cellule del sistema immunitario di rispondere direttamente a stimoli dati da neuro-trasmettitori (adrenalina, nor-adrenalina e dopamina), in termini di migrazione linfocitaria verso i tessuti infiammati e di secrezione di fondamentali citochine antivirali e/o pro-infiammatorie. Si è inoltre dimostrato che, in risposta ad adeguati stimoli infiammatori, le stesse cellule del sistema immunitario (come i linfociti B e T) sono in grado di produrre catecolamine che influenzano in modo autocrino o paracrino le stesse risposte immunitarie. Nell’ambito di questo filone di ricerca, lo scopo è analizzare il contributo dato da cellule dell’immunità innata (linfociti NK, cellule dendritiche, monociti) nell’interazione tra sistema neurologico ed immunitario, per traslare queste conoscenze fisiologiche su modelli di malattie umane in cui anomalie del sistema immunitario causano disfunzioni a livello neurologico (come nel caso della sclerosi multipla). 

3) Studio dell’infiammazione cronica in malattie virali ed immuno-mediate.

A) Nel corso della sua attività di ricerca, il dott. Mavilio ha investigato sul ruolo della risposta immunitaria innata in corso di malattie croniche virali, concentrandosi in particolar modo sull’infezione da HIV-1 e sull’AIDS. Questi studi di ricerca traslazionale hanno evidenziato grosse alterazioni fenotipiche e funzionali a carico delle cellule Natural Killer e delle Cellule Dendritiche. In condizioni fisiologiche, questi due compartimenti di cellule linfocitarie sono fondamentali per la risposta immunitaria innata contro patogeni esterni ed, in una seconda fase, sono responsabili del corretto sviluppo della risposta secondaria adattiva attraverso un complesso network di interazioni cellulari e secrezione di diverse citochine immuno-modulatorie. Gli insulti cronici e diretti dati dal virus HIV-1 contro queste cellule effettrici causano delle alterazioni funzionali che contribuiscono a spiegare il mancato controllo della replicazione virale da parte del nostro sistema immunitario. Persino la capacità di eliminare dal nostro organismo cellule infettate dal virus risulta gravemente compromessa. Il risultato finale di queste disfunzioni è che HIV-1 puo’ facilmente propagarsi all’interno del nostro organismo, parassitare cellule chiave del nostro sistema immune (come i linfociti T CD4+ o le cellule dendritiche) e causare una immuno-depressione importante che vede l’insorgenza di infezione e/o tumori opportunistici e la progressione dell’infezione verso le fasi terminali della malattia conclamata (AIDS). Il lavoro sperimentale condotto dal gruppo del Dr. Mavilio ha inoltre evidenziato che molte delle alterazioni fenotipiche indotti da HIV-1 sulle cellule Natural Killer si correlano allo stadio clinico ed alla prognosi della malattia. Questi risultati sono alla base di un progetto di medicina traslazionale tutt’ora in corso il cui obiettivo principale è quello di capire se il fenotipo patologico delle cellule Natural Killer indotto da HIV-1 nei pazienti infetti puo’ rappresentare un nuovo marcatori biologico di diagnosi e follow up di malattia, al fine di valutare la necessita’ e la risposta alla terapia antiretrovirale. In generale, le nuove conoscenze sugli alterati e difettivi meccanismi cellulari e molecolari a carico dell’immunità innata in corso di infezione da HIV-1 sono comunque importanti per capire quali strade bisogna percorrere per tentare di ripristinare queste disfunzioni e garantire un’efficace risposta immunitaria contro malattie infettive, tumorali ed immunologiche. In questo ambito, il gruppo coordinato dal Dott. Mavilio sta anche conducendo programmi di ricerca che si focalizzano sulle interazioni dirette ed indirette tra HIV-1 (ed altri virus) e cellule Natural Killer per potre capure quail sono I meccanismi alla base dell-infiammazione cronica e patologica di queste cellule e dell’intero sistema immunitario.

B) Al fine di capire se tutte le disfunzioni delle cellule dell’immunità innata descritte in corso di infezione da HIV-1 sono un fenomeno specifico oppure se altre condizioni patologiche possono causare alterazioni fenotipiche e/o funzionali simili, il dott. Mavilio ha inoltre intrapreso nuovi progetti di ricerca traslazionale su altre malattie immunologiche. In particolare, in malattie autoimmunitarie come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren ed altre vasculiti e/o connettiviti si osserva classicamente un’a ttivazione patologica cronica del sistema immunitario, ma molto poco si conosce su quali siano esattamente i meccanismi che scatenano questa autoreattività. I grandi passi avanti nell’a pprofondire la nostra conoscenza sulla fisiologia delle cellule dell’immunità innata ci mettono ora nella condizione di poter capire se queste cellule, che normalmente dovrebbero garantire una corretta omeostasi delle risposte infiammatorie, sono effettivamente coinvolte nella patogenesi di fenomeni autorearrivi. In questo contesto, lo studio dell’autoimmunità rappresenta da sempre un’a rea di ricerca di estremo interesse in immunologia clinica e sperimentale per due importanti ragioni: 1) l’insorgenza di malattia autoimmune compromette seriamente la qualità e la durata della vita umana; 2) lo studio dei fenomeni autoreattivi è fondamentale per la comprensione della fisiopatologia dell’autoimmunità. Inoltre, le correnti terapie anti-infiammatorie (spesso a base cortico-seroidea) ed immunosoppressive sono in grado di spegnere e/o attenuare la risposta immunitaria in modo più o meno aspecifico in presenza di pesanti effetti collaterali e senza agire selettivamente sui meccanismi immuno-mediati che innescano le diverse sindromi autoimmuni. L’o riginalità e la forza di questo progetto è quella di unire diverse competenze cliniche e scientifiche al fine di approfondire la conoscenza sulla patogenesi delle malattie autoimmuni esaminando quei potenziali meccanismi cellulari e molecolari alla base adell’attivazione patologica e cronica del sistema immunitario. I nostri risultati preliminari certamente incoraggiano questa ipotesi ed ci hanno incoraggaiato ad organizzare un network di strutture cliniche in grado di accogliere pazienti affetti da queste malattie che, oltre a garantire una corretta diagnosi ed assistenza terapeutica, servono ad organizzare trial clinico-sperimentali per questo progetto di ricerca traslazionale.

 

Per implementare ad avere l’opportunità di investigare sui diversi aspetti dei programmi di ricerca traslazionale sopra descritti, il gruppo del dott. Mavilio ha avviato importanti collaborazioni con diverse università italiane (Milano, Genova, Pavia, Napoli, Padova, Varese, Udine) ed istituti di ricerca italiani (Istituto Giannina Gaslini, Genova; Istituto San Raffaele Pisana di Roma), europei (Istituto di Ricerca in Biomedicina, Bellinzona, Svizzera; Istituto Di Medicina Molecolare, Università di Lisbona, Portogallo) e statunitensi (The Wistar Institute,

Philadelphia, Pennsylvania; Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD).

  

FINANZIAMENTI PER LA RICERCA (COMPLETATI E IN CORSO)